Результаты применения артикулирующего спейсера при лечении перипротезной инфекции коленного сустава

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Тотальное эндопротезирование коленного сустава является одним из основных методов хирургического лечения тяжелых гонартрозов, диспластических и посттравматических деформаций коленного сустава [1, 2]. В России и за рубежом отмечается ежегодный рост количества выполненных операций эндопротезирования, причем значительно увеличивается доля ревизионных вмешательств [3, 4]. По прогнозам зарубежных авторов, к 2035 г. количество первичных и ревизионных операций на коленных суставах превысит 1,2 млн в Великобритании, а в США к 2030 г. достигнет 3,48 млн [5, 6].

Наиболее тяжелым и трудноизлечимым осложнением является перипротезная инфекция (ППИ) — глубокое нагноение области хирургического вмешательства, развивающееся после имплантации эндопротеза. Вероятность таких осложнений после первичных вмешательств достигает 5% [7, 8]. При повторных вмешательствах ППИ диагностируется, по данным зарубежных регистров, в 35,9%, а по данным отечественной литературы, достигает 50% случаев [9, 10, 11, 12, 13].

Двухэтапная тактика лечения с использованием на первом этапе цементного спейсера, импрегнированного антибиотиками, по-прежнему считается золотым стандартом [14, 15, 16, 17]. Применение артикулирующих спейсеров, кроме основной задачи купирования инфекционного процесса, позволяет избежать возникновения большого количества продуктов износа, восстановить анатомические взаимоотношения в суставе, сохранить объем движений, что в последующем облегчает выполнение заключительного этапа реэндопротезирования с достижением лучшего функционального результата [18, 19].

Существует несколько вариантов технического решения при имплантации артикулирующего спейсера, начиная от установки конструкций, изготавливаемых интраоперационно вручную, с парой трения цемент-цемент и заканчивая применением бедренного и большеберцового официнальных компонентов эндопротезов с установкой вместо полиэтиленового вкладыша цементной вставки с термостабильным антибиотиком. Изнашивание контактных поверхностей позволяет высвобождать антибактериальные вещества из более глубоких слоев цементного компонента, усиливая и пролонгируя антибактериальное воздействие на окружающие ткани [20]. Однако до сих пор остается неясным влияние образующихся частиц на развитие септического воспаления [21].

Таким образом, на первом этапе ревизионного эндопротезирования остро встает вопрос выбора оптимального вида спейсера для снижения количества осложнений, болевого синдрома, улучшения функциональных результатов в послеоперационном периоде.

Цель исследования — улучшить межэтапные результаты лечения пациентов с перипротезной инфекцией коленного сустава при имплантации артикулирующего спейсера.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое ретроспективное когортное исследование открытого типа. На первом этапе исследования изучены результаты оперативного лечения 420 пациентов с ППИ коленного сустава, проходивших лечение в клинике в 2011–2019 гг. На втором этапе, после применения критериев включения и исключения, в анализ вошли 182 пациента, из которых были сформированы две репрезентативные группы. В группе сравнения использовался изготовленный вручную цементный вкладыш с артикулирующей поверхностью, в основной группе — официнальный.

Пациенты, соответствующие критериям включения и исключения, были разделены на две группы в зависимости от компонентов артикулирующего спейсера.

Группа 1 (сравнения) — 89 пациентов (19 мужчин и 70 женщин), у которых на первом этапе ревизионного эндопротезирования использовался интраоперационно изготовленный артикулирующий спейсер из антибактериального цементного вкладыша и официнальных компонентов эндопротеза, образуя пару трения цемент-металл;

Группа 2 (основная) — 93 пациента (22 мужчины и 71 женщина), которым устанавливали официнальные компоненты эндопротеза с использованием пары трения металл-полиэтилен.

Критерии включения больных в исследование:

— возраст от 18 до 79 лет;

— подтвержденная ППИ после первичного тотального эндопротезирования;

— использование на первом этапе лечения артикулирующего спейсера коленного сустава.

Критерии исключения:

— дефекты большеберцовой и бедренной костей IIb–III степеней по классификации AORI;

— дефекты мягких тканей области коленного сустава, требующие пластического вмешательства;

— сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации (сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, анемия тяжелой степени, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и др.);

— признаки системного воспаления (сепсис);

— положительные результата анализов на ВИЧ, сифилис, гепатиты А, В, С.

Обследование пациентов

Все пациенты проходили идентичное клиническое и инструментальное обследование: опрос (жалобы, анамнез, шкала ВАШ), осмотр (физикальное обследование с оценкой мышц, рубцов, свищей, периферической иннервации, амплитуды движений), лабораторные исследования (общий и биохимический анализы крови), инструментальную диагностику (ЭКГ, УЗИ сосудов нижних конечностей, рентгенографию коленного сустава в двух проекциях).

Бактериологическое исследование суставной жидкости или отделяемого из свища на догоспитальном этапе выполнялось в поликлинике института травматологии, реже — в других медицинских учреждениях. После поступления пациента в стационар, на этапе предоперационной подготовки, проводились повторная верификации возбудителя инфекционного процесса и определение его чувствительности к антибактериальным препаратам. При наличии свища материалом для исследования явились соскоб со стенок раневого канала и суставной аспират, получаемый при пункции коленного сустава. В случае отсутствия свища выполнялось бактериологическое исследование только пункционного материала.

Техника операций

На протяжении 6 лет, с 2011 г., в нашей клинике при установке артикулирующих спейсеров использовали следующую методику. После удаления эндопротеза и полной хирургической обработки гнойного очага устанавливали новые официнальные компоненты на костный цемент с термостабильным антибиотиком согласно результатам бактериологического исследования. Их расположение и ориентация относительно оси конечности выполнялись под визуальным контролем. На тибиальную площадку за счет адгезии фиксировали еще одну дозу цемента, образуя вкладыш эндопротеза, смазывали пробный бедренный компонент медицинским вазелином для предупреждения сцепления цемента к его поверхности, дожидались начала фазы полимеризации, разгибали конечность с выравниванием последней по оси (рис. 1).

 

Рис. 1. Процесс изготовления цементного вкладыша: a — моделирование суставной поверхности цементного вкладыша до стадии полимеризации; b — установлен изготовленный вручную вкладыш

 

На завершающем этапе имплантировали официнальный бедренный компонент эндопротеза. Полученная конструкция артикулирующего спейсера обеспечивала достаточную стабильность, артикуляцию в суставе и необходимое антибактериальное воздействие на окружающие ткани (рис. 2).

 

Рис 2. Установлен артикулирующий спейсер

 

При анализе результатов этапного лечения пациентов выявлен ряд недостатков используемой конструкции. Моделирование цементного вкладыша и установка компонентов под визуальным контролем не всегда позволяли получить анатомически правильные осевые взаимоотношения и адекватный баланс связочного аппарата суставных концов. При этой технологии использовалось как минимум две экспозиции костного цемента, что увеличивало время оперативного вмешательства и кровопотерю. Кроме того, полученные конструкции требовали обязательной замены в связи с неправильными осевыми взаимоотношениями компонентов и дисбалансом связочного аппарата, которые не обеспечивали длительный срок службы.

С 2017 г. мы отказались от данной технологии в пользу установки «временно-постоянного» эндопротеза. Мы используем официнальный трехкомпонентный эндопротез, который устанавливаем на костный цемент с добавлением 4 г термостабильного антибиотика, правильно ориентируем его, восстанавливая анатомические взаимоотношения и баланс связочного аппарата в суставе, при этом снижаем объем антибактериального депо.

Первый этап оперативного лечения у большинства пациентов выполнен в период до года после первичного эндопротезирования (табл. 1). Статистически значимых различий групп по срокам лечения пациентов не выявлено (χ² = 0,938; р = 0,626).

 

Таблица 1

Сроки от манифестации инфекции до поступления пациента на стационарное лечение

Срок	Группа 1 (n = 89)		Группа 2 (n = 93)		Всего
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
До 1 мес.	7	7,9	5	5,4	12	6,6
1–12 мес.	59	66,3	59	63,5	118	64,8
Более 12 мес.	23	25,8	29	31,1	52	28,6
Итого	89	100,0	93	100,0	182	100,0

 

Преобладание поздних сроков поступления пациентов в профильный стационар в основном обусловлено несвоевременной диагностикой ППИ и необоснованными попытками консервативного лечения.

Операции в обеих группах проводили под комбинированной спинальной анестезией с управляемой гипотонией. Доступ осуществлялся по старому послеоперационному рубцу с иссечением свища (при его наличии). Выполнялась хирургическая обработка гнойного очага: иссечение видоизмененной синовиальной оболочки с прилегающими участками капсулы, рубцов, грануляционных и некротизированных тканей. Для бактериологического исследования выполнялся забор не менее трех фрагментов тканей, прилегающих к компонентам эндопротеза на границе бедренного, большеберцового компонентов, а также поверхности надколенника. Затем проводилось извлечение металлоконструкций с последующей щадящей резекцией поверхностей бедренной и большеберцовой костей для удаления видоизмененных костных тканей с предупреждением формирования больших костных дефектов. Одним из основных этапов хирургической обработки является удаление всех фрагментов старого костного цемента (в случаях такой фиксации). Далее выполнялась обработка тканей ультразвуковым кавитатором (АУЗХ-100-«ФОТЕК») и пульс-лаважной системой с 0,1% раствором Лавасепта. Объемы жидкости при промывании раневых поверхностей суммарно составляли до 4 л. Экспозиция растворов в ране вместе с этапом ультразвуковой обработки составляла ~10 мин. Установка и фиксация новых бедренного и большеберцового компонентов всем пациентам производилась на костный цемент с гентамицином и добавлением в его состав термостабильных антибиотиков в соответствии с результатами антибиотикограммы.

В первой группе между официнальными бедренным и тибиальным имплантатами устанавливали интраоперационно изготавливаемый цементный вкладыш (рис. 3).

 

Рис. 3. Рентгенограммы пациентки 52 лет (2014): a — до оперативного вмешательства; b — после установки артикулирующего спейсера

 

Во второй группе осуществлялась коррекция суставных поверхностей с помощью интрамедуллярных направителей и распиловочных блоков. На примерочном шаблоне осуществлялась оценка натяжения коллатеральных связок и сгибания/разгибания в суставе с помощью тестов стабильности для подбора оптимальной высоты официнального вкладыша (рис. 4).

 

Рис. 4. Рентгенограммы пациентки 55 лет (2017): a — до оперативного вмешательства; b — после установки артикулирующего спейсера

 

После полимеризации цемента имплантировали подобранный официнальный полиэтиленовый вкладыш в пазы площадки тибиального компонента. Всем пациентам устанавливали дренаж по Редону, рану послойно ушивали.

Послеоперационное ведение пациентов

Иммобилизация сустава выполнялась на операционном столе ортезом жесткой фиксации. Назначали антибактериальную внутривенную терапию в соответствии с результатами предоперационной антибиотикограммы. При расхождении данных предоперационного и интраоперационного бактериологических исследований ориентировались на результаты последнего. Для предупреждения тромбоэмболических осложнений использовали низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах (эноксапарин 0,4 мл подкожно 1 раз в сутки не менее 10 дней). В послеоперационном периоде все пациенты соблюдали постельный режим до удаления дренажа на 2–3-и сут. в зависимости от количества раневого отделяемого. На следующий день пациента «вертикализировали»: разрешалась ходьба с нагрузкой на оперированную конечность до 20% от массы тела, назначался комплекс общеукрепляющих упражнений и совместно с инструктором ЛФК рекомендовалась индивидуальная программа для восстановления движений и укрепления мышц оперированной конечности.

Внутривенная антибиотикотерапия продолжалась до выписки пациента из отделения, после чего на амбулаторном этапе назначалась таблетированная форма препаратов. В случаях применения антибиотиков с повышенным токсическим воздействием на организм проводилось лечение максимально разрешенным курсом лекарственного средства. Рекомендовали постепенно увеличивать опорную функцию нижней конечности до полной к 4-й нед. после операции. Для разработки движений в суставе пациент временно снимал ортез. Через 4 нед. после выписки проводились консультации пациентов с общим осмотром, оценкой функции сустава и решением вопроса о необходимости дальнейшей фиксации, ежемесячным бактериологическим исследованием пунктата из оперированного коленного сустава.

При отсутствии роста микроорганизмов через 3 мес. пациент направлялся на второй этап ревизионного эндопротезирования. При выявлении патогенной микрофлоры в пунктате назначали супрессивную антибактериальную терапию. По ее завершении выполняли повторное исследование пунктата. В случае выявления бактерий выполняли первый этап ревизионного эндопротезирования.

Оценка результатов

Активные движения в коленных суставах у пациентов оценивали непосредственно перед имплантацией спейсера и через 3 мес. после выполнения операции. Исследование проводилось по нулевому методу.

Оценка стабильности компонентов спейсера выполнялась при изучении рентгенограмм: оценивались границы цемент-кость (металл-кость) в сравнении с послеоперационными снимками на предмет резорбции, изменения осевого положения компонентов в прямой и боковой проекциях.

Для оценки интенсивности боли использовали визуально-аналоговую шкалу (ВАШ). Заполнение шкалы проводилось на 1-е, 7-е и 14-е сутки.

Статистический анализ

Статистическая обработка полученных данных выполнялась при помощи программы IBM SPSS Statistics 26 (Windows 10) на основе сформированной базы в Microsoft Excel. Проверка на нормальность распределения количественных показателей проводилась на основании критерия Колмогорова – Смирнова с поправкой Лиллиефорса. В случаях нормального распределения применялся t-критерий Стьюдента для независимых выборок. В случаях ненормального распределения сравнение количественных параметров в группах проводили с использованием критерия Mанна – Уитни. Сравнение номинальных величин в группах проводилось с помощью критерия χ² Пирсона. Поправка Йейтса применялась в случаях анализа двух дихотомических переменных. Критерием статистической значимости различий являлась величина р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Статистически значимых различий между группами пациентов по возрастному и половому признакам не установлено (р = 0,099). Средний возраст пациентов первой и второй групп составил 61,0±10,4 и 63,4±8,4 года соответственно.

Активные движения в коленном суставе оценивали с помощью угломера перед имплантацией и через 3 мес. после выполнения I этапа оперативного лечения. Амплитуда движений у пациентов второй группы перед вмешательством составила в среднем 54,0±5,4°, через 3 мес. — 95,5±5,8°, во второй группе – 57,8±5,0° и 71,0±5,2° соответственно (рис. 5).

 

Рис. 5. Амплитуда движений в коленном суставе до и после I этапа оперативного лечения

 

После I этапа лечения всем пациентам проводилось исследование стабильности компонентов спейсера (табл. 2).

 

Таблица 2

Стабильность компонентов перед II этапом лечения

Стабильность	Группа 1				Группа 2
	большеберцовый компонент		бедренный компонент		большеберцовый компонент		бедренный компонент
	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Стабильный	47	52,8	60	67,4	66	71,0	76	81,7
Нестабильный	42	47,2	29	32,6	27	29,0	17	12,3
Итого	89	100	89	100	93	100	93	100

 

Анализ полученных данных показал, что во второй группе было значимо большее количество стабильных тибиальных (χ² = 5,623; р = 0,018) и бедренных (χ² = 4,199; р = 0,040) компонентов перед выполнением II этапа.

Исследование суставного аспирата показало, что в обеих группах основным возбудителем инфекции являлась грамположительная флора с преобладанием стафилококков. Метициллин-устойчивые штаммы среди S. aureus (MRSA) составили 20,9%, среди коагулазонегативных стафилококков S. epidermidis (MRSE) — 55,7% (табл. 3).

 

Таблица 3

Структура выявленных возбудителей инфекции

Возбудитель	Группа 1		Группа 2		Итого
	абс.	%	абс.	%	абс.	%
S. Aureus	27 (5*)	27,3	30 (7*)	30,6	57	28,9
S. Epidermidis	21 (11*)	21,2	22 (13*)	22,5	43	21,8
Грам(+)	19	19,2	17	17,3	36	18,3
Грам(-)	6	6,1	4	4,1	10	5,1
Полимикробная флора	10	10,1	8	8,2	18	9,1
Роста не выявлено	16	16,1	17	17,3	33	16,8

* метициллин-резистентные штаммы.

 

Анализ структуры грамотрицательных возбудителей показал преобладание неферментирующих грамотрицательных палочек по сравнению с энтеробактериями. Среди неферментирующих бактерий чаще выделялась P. aeruginosa, в структуре энтеробактерий у пациентов с ППИ преобладала K. pneumoniae. Среди нeферментирующих грамотрицательных палочек значительное количество штаммов отличались резистентностью к различным антибиотикам. Статистически значимых отличий по видам возбудителей инфекции у пациентов двух групп не выявлено (χ² = 0,940; р = 0,967).

Средняя длительность оперативного вмешательства, объем интраоперационной кровопотери во второй группе были значимо ниже (р = 0,001). Сроки стационарного лечения пациентов, у которых применялась двухэтапная тактика ревизионного эндопротезирования с установкой спейсера с официнальным вкладышем, были меньше, чем у больных второй группы, на 5,4 дня (табл. 4).

 

Таблица 4

Длительность оперативного вмешательства, кровопотеря и сроки госпитализации на I этапе

Показатель	Группа 1 (n = 89)	Группа 2 (n = 93)
Длительность операции, мин.	191±22	127±12
Интраоперационная кровопотеря, мл	493,4±68,0	341,8±72,4
Сроки госпитализации, койко-день	26,10±9,58	20,70±6,69

 

В 1-е сут. после оперативного вмешательства уровень болевых ощущений в обеих группах пациентов отличался незначительно. Через 7 сут. отмечалось снижение показателя болевого синдрома в основной группе, а на 14-е сут. он был статистически значимо ниже, чем в группе сравнения (p = 0,001) (табл. 5).

 

Таблица 5

Болевой синдром по ВАШ, баллы

Сутки после операции	Группа 1	Группа 2
1-е	8,4±1,5	8,1±1,8
7-е	5,3±2,1	3,9±2,0
14-е	4,6±1,9	2,3±1,3

 

Рецидив инфекционного процесса отмечен у 10 (11,2%) пациентов первой группы и у 5 (5,4%) — второй группы. В этих случаях инфекцию удалось купировать после повторного выполнения I этапа. Других осложнений, связанных с проведением I этапа, в обеих группах не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно решениям второй международной конференции по скелетно-мышечной инфекции, выбор метода лечения зависит от сроков развития инфекционного процесса и выраженности клинической картины [22]. Возможны супрессивная антибиотикотерапия, открытый дебридмент с заменой всех съемных компонентов эндопротеза, одноэтапное или двухэтапное ревизионное эндопротезирование [23, 24]. Двухэтапное реэндопротезирование остается актуальным и высокоэффективным методом лечения хронической ППИ за счет применения цементных антибактериальных спейсеров, которые создают достаточные концентрации антибиотиков в окружающих тканях [25].

При двухэтапном лечении ППИ коленного сустава применяются два типа спейсеров: артикулирующие или статические. Проведенный зарубежными авторами систематический обзор литературы, включающий результаты лечения 1526 пациентов, показал отсутствие значимой разницы в купировании инфекции (88% при статических и 92% при артикулирующих спейсерах). Однако значительная разница наблюдалась в среднем объеме движений после выполнения II этапа лечения (91° после статических и 101° после артикулирующих спейсеров) [26].

Существует множество конструктивных вариантов артикулирующих спейсеров. Среди них наиболее популярными являются пары трения цемент-цемент, цемент-полиэтилен и металл-полиэтилен. В настоящее время нет единого мнения об идеальной паре трения артикулирующего спейсера [20].

Результаты проведенного нами сравнительного исследования показали, что отказ от использования цементного вкладыша (носителя антибактериального агента) в пользу официнального полиэтиленового вкладыша не увеличил частоту инфекции. На наш взгляд, оптимальным является применение официнального трехкомпонентного артикулирующего спейсера, что подтверждают результаты оперативного лечения 182 пациентов с ППИ коленного сустава. Оптимизация технологии, а именно замена цементного вкладыша на официнальный компонент эндопротеза, состоящий из сверхвысокомолекулярного полиэтилена, установка компонентов с восстановлением анатомических взаимоотношений в суставе и баланса связочного механизма, доказали эффективность. У пациентов отмечены купирование инфекционного процесса в 94,6% случаев, сокращение времени оперативного вмешательства и интраоперационной кровопотери, уменьшение сроков госпитализации и больший объем движений в суставе. По данным ряда авторов, частота рецидивов находится в пределах 9–33% [27, 28].

Внедренное техническое решение, алгоритм периоперационного ведения пациентов были оправданы и явились основой для улучшения ближайших и отдаленных результатов лечения у пациентов с ППИ коленного сустава. Имплантация временно-постоянного эндопротеза потенциально дает возможность для пациента завершить лечение без ревизионного эндопротезирования в случаях выполнения следующих условий:

– локальный характер воспаления (отсутствие затеков, флегмон, дефектов мягких тканей);

– сохранная плотность костных структур и связочного аппарата;

– отсутствие обширных костных дефектов.

Данное исследование позволило пересмотреть тактику оперативного лечения пациентов с хронической инфекцией. В 2020 г. среди всех прооперированных пациентов на базе клиники у 17,6% пациентов удалось сохранить конструкцию. J.M. Cancienne с соавторами в 2017 г. представили метаанализ исследований, в которые вошли 18 533 пациентов. В 12,5% случаев спейсер был оставлен в качестве постоянной конструкции [29].

Видится перспективным уточнение и расширение показаний для сохранения временного эндопротеза, что позволит снизить количество хирургических осложнений, уменьшить общий срок пребывания пациента в стационаре, увеличить продолжительность и качество жизни, ускорить возвращение к повседневной активности, а также сократить финансовые затраты на лечение в отличие от двухэтапного ревизионного эндопротезирования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенный сравнительный анализ данных оперативного лечения двух групп пациентов с ППИ коленного сустава позволило сделать вывод о значимом влиянии хирургической техники и имплантируемой конструкции артикулирующего спейсера на результаты лечения. Применение официнальных компонентов эндопротеза коленного сустава позволило добиться перед выполнением II этапа лечения лучших функциональных результатов, снижения болевого синдрома и риска рецидива инфекции. Имплантация артикулирующих спейсеров по правилам «чистого» протезирования позволила в значительной степени снизить количество нестабильных компонентов и уменьшить число инфекционных осложнений.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Заявленный вклад авторов

Митрофанов В.Н. — существенный вклад в разработку дизайна исследования, интерпретация данных, редактирование текста.

Королёв С.Б. — интерпретация данных, редактирование текста статьи.

Преснов Д.В. — сбор, анализ и интерпретация данных, написание текста статьи, редактирование текста.

Комаров Р.Н. — интерпретация данных, редактирование текста статьи.

Акулов М.М. — интерпретация данных, редактирование текста.

Все авторы прочли и одобрили финальную версию рукописи статьи. Все авторы согласны нести ответственность за все аспекты работы, чтобы обеспечить надлежащее рассмотрение и решение всех возможных вопросов, связанных с корректностью и надежностью любой части работы.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическая экспертиза. Не применима.

Информированное согласие на публикацию. Авторы получили письменное согласие пациентов на участие в исследовании и публикацию его результатов.

DISCLAIMERS

Author contribution

Mytrofanov V.N. — study concept and design, data statistical processing, manuscript writing and editing.

Korolеv S.B. — analysis and statistical processing of data, text editing.

Presnov D.V. — data collection and analysis, manuscript writing, text editing.

Komarov R.N. — analysis and statistical processing of data, text editing

Akulov M.M. — analysis and statistical processing of data, text editing

All authors have read and approved the final version of the manuscript of the article. All authors agree to bear responsibility for all aspects of the study to ensure proper consideration and resolution of all possible issues related to the correctness and reliability of any part of the work.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Ethics approval. Not applicable.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Об авторах

Вячеслав Николаевич Митрофанов

ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России

Email: slavasm08@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-2046-3865

канд. мед. наук

Россия, г. Нижний Новгород

Святослав Борисович Королёв

ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России

Email: svyatos.korolev070@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0286-8404

д-р мед. наук, профессор

Россия, г. Нижний Новгород

Дмитрий Владимирович Преснов

ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: p.d-07@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-3905-7958
Россия, г. Нижний Новгород

Роман Николаевич Комаров

ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России

Email: bagsnn@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2705-8224

канд. мед. наук

Россия, г. Нижний Новгород

Михаил Михайлович Акулов

ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России

Email: brisben@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4383-9370
Россия, г. Нижний Новгород

Список литературы

Дополнительные файлы