Внутрикостное введение аутологичных концентрата костного мозга и обогащенной тромбоцитами плазмы при лечении остеоартрита коленного сустава

Полный текст

Введение

В современной медицине остается актуальной теория развития патологических изменений в субхондральной кости под влиянием хронической травматизации переносящих нагрузку эпифизарных отделов сустава. Процесс усугубляется нарушением внутрикостного метаболизма и сопровождается возникновением множественных микропереломов с последующей локальной ишемией губчатой кости и костного мозга, ограничением проницаемости для биологически активных веществ и метаболитов разграничительной зоны между суставным хрящом и субхондральной костью [1, 2, 3, 4]. Ее патологическое ремоделирование сопровождается возникновением характерных МРТ-симптомов, так называемых зон отека костного мозга — областей активного костного метаболизма с повышенной экспрессией цитокинов и ангиогенных факторов, своеобразных предикторов быстрого прогрессирования заболевания [4, 5, 6]. Естественное развитие этих изменений в субхондральной кости приводит к очаговому замещению костного мозга фиброзной тканью, кистообразованию, утрате суставного хряща, расположенного над зоной отека костного мозга [7, 8, 9].

Биологические эффекты, отмеченные в экспериментальных исследованиях по применению аутологичной обогащенной тромбоцитами плазмы (ОТП) и концентрата костного мозга (ККМ), оказались весьма привлекательными для клинических целей. Стимуляция неоангиогенеза, метаболизма, регенерации субхондральной кости и суставного хряща, противовоспалительное и антиапоптотическое действия перекликаются с патогенетическими механизмами развития ОА [8, 10, 11].

Накопленные к настоящему времени знания об эффективности ОТП при лечении ОА еще далеки от исчерпывающих. Тем не менее, по отдельным позициям, таким как лечение ОА коленного сустава, мы можем судить уже более определенно [8, 12, 13, 14]. Напротив, лечебный потенциал аспиратов костного мозга, полученных из разных анатомических отделов и концентрированных посредством центрифугирования, остается в целом туманным, не говоря уже об изучении в сравнительном аспекте.

Целью исследования являлось сравнение эффективности вводимых внутрикостно аутологичных ККМ и ОТП при лечении пациентов с ОА коленного сустава II–III стадий.

Материал и методы

Дизайн исследования

В многоцентровом рандомизированном исследовании, проведенном с 2016 по 2021 г., приняли участие 40 пациентов с ОА коленного сустава: 27 женщин, 13 мужчин, средний возраст 67,0±7,8 лет, индекс массы тела — 32,7±4,8, продолжительность заболевания — 17,3±3,7 мес. Одностороннее (n = 24) и двустороннее (n = 16) поражение коленных суставов с преимущественной локализацией в области внутренних отделов (варус-гонартроз) устанавливали на основании жалоб, анамнеза и данных лучевых методов исследования (рентгенография, МРТ).

Критериями включения в исследование являлись:

– первичный ОА коленного сустава II–III стадий по классификации Kellgren — Lawrence (K-L);

– наличие перегрузочного отека костного мозга в области внутреннего мыщелка бедренной или/и большеберцовой кости,

– болевой синдром не менее 6 баллов по шкале ВАШ;

– недостаточная эффективность проведенного ранее консервативного лечения.

Критерии исключения:

– пациенты моложе 45 лет;

– пациенты с заболеваниями крови, вирусным гепатитом В и С, ВИЧ-инфекцией, с сопутствующими хроническими заболеваниями внутренних органов в стадии декомпенсации и онкологическими заболеваниями;

– наличие воспалительного процесса в области коленного сустава;

– пероральный прием кортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов ранее 6 нед. до обследования;

– проведение артроскопии ранее 6 мес. до обследования;

– применение ОТП или препарата гиалуроновой кислоты ранее 90 дней до первичного скрининга.

Критериям включения удовлетворяли пациенты обеих клинических групп, которые были сравнимы между собой по представительству, основным клинико-морфологическим показателям, в том числе продолжительности и проявлениям заболевания, и отличались лишь методикой лечения ОА (табл. 1).

 

Таблица 1

Характеристика пациентов, включенных в исследование

Параметр	Группа ККМ	Группа ОТП
Пол мужчины женщины	6 13	7 14
Возраст, лет	67,0±8,1	67,0±6,8
ИМТ	32,7±3,9	32,7±4,4
Одно/двусторонний ОА	12/7	12/9
Длительность заболевания, мес.	17,0±2,5	17,0±4,2
Стадия по Kellgren – Lawrence II III	8 11	10 11

 

Пациентам основной группы (группы ККМ) (n = 19) выполняли однократную внутрикостную инъекцию ККМ в зоне отека костного мозга, в группе сравнения (n = 21) проводили аналогичную процедуру, но с использованием ОТП (группа ОТП). Зону перегрузочного отека костного мозга и его локализацию предварительно определяли по данным МРТ, транспонируя их на флюороскопические изображения, полученные во время манипуляций. Перегрузочный отек костного мозга отличали от асептического некроза по изменению сигнала от кости, который характеризовался низкой интенсивностью на Т1-взвешенных изображениях и высокой интенсивностью на Т2-взвешенных и коротких режимах. Напротив, патогномоничным признаком асептического некроза являлась линия низкой интенсивности сигнала по периферии очага инфаркта с яркой внутренней линией вдоль поверхности инфаркта на Т1- и Т2-взвешенных изображениях. Очаги асептического некроза располагались преимущественно в субхондральной зоне задневнутреннего отдела мыщелков бедренной и (или) большеберцовой костей (рис. 1, 2).

 

Рис. 1. МРТ-картина зоны асептического некроза задневнутреннего отдела мыщелка бедренной кости в режиме Т1: a — коронарный срез; b — сагиттальный срез

Fig. 1. MRI picture of the aseptic necrosis zone of the femoral condyle intero-posterior compartment in T1 mode: a — coronary section; b — sagittal section

 

Рис. 2. Зона перегрузочного отека мыщелков бедренной и большеберцовой костей в режиме Т1: а — коронарный срез; b — сагиттальный срез

Fig. 2. Zone of overload edema of the femoral and tibial condyles in T1 mode: a — coronary section; b — sagittal section

 

Техника вмешательства

Приготовление и введение ОТП выполняли в условиях перевязочной. ОТП получали с использованием специального контейнера “YCELLBIO PRP” (Корея). Из локтевой вены пациента забирали 13 мл крови, которую в контейнере смешивали с 2 мл раствора цитрата декстрозы. Контейнер помещали в центрифугу “RotoFix 32” (Hettich, Германия) с соответствующим противовесом.

Первое центрифугирование со скоростью 3200 об/мин продолжали в течение 4 мин. Затем с помощью поворотного колпачка на контейнере устанавливали уровень гематокритного слоя ниже его горловины (рис. 3 a). В результате второго центрифугирования со скоростью 3400 об/мин в течение 4 мин. получали 3 мл ОТП. Тромбоцитарный слой извлекали из контейнера с помощью шприца (рис. 3 b).

 

Рис. 3. Получение ОТП: a — уровень гематокритного слоя после первого центрифугирования; b — забор тромбоцитарного слоя

Fig. 3. PRP preparation: a — level of the hematocrit layer after the first centrifugation; b — platelet layer sampling

 

Концентрацию тромбоцитов в получаемой ОТП рассчитывали с помощью гематологического анализатора “Erba Elite 3”, (Чехия), а ОТП кодировали согласно международной согласительной классификации PRP (platelet-rich plasma), принятой в 2020 г. [15].

Забор и получение ККМ осуществляли в условиях операционной или перевязочной с соблюдением всех мер асептики и антисептики. Для этого в положении пациента лежа на спине по внутренней поверхности проксимального метаэпифиза большеберцовой кости с использованием 5,0 мл 2% раствора лидокаина выполняли местную анестезию кожи и подлежащих мягких тканей до контакта иглы с поверхностью кости. Затем сквозь кортикальную пластинку большеберцовой кости до ощущения провала (на 30–35 мм) вращательными движениями вводили аспирационный троакар (11 G). После извлечения стилета шприцем осуществляли забор 30 мл костного мозга. С целью повышения концентрации клеток в аспирате троакар во время забора вращали вокруг своей оси и меняли глубину его расположения. Полученный таким образом костный мозг смешивали с 5 мл раствора гепарина и помещали в два контейнера.

Отделение фракции с высоким содержанием мезенхимных клеток от других составляющих элементов костного мозга осуществляли путем центрифугирования со скоростью 2400 об/мин. в течение 20 мин. После извлечения контейнеров из центрифуги указанный выше слой концентрата костного мозга объемом по 1,5 мл забирали в шприц стерильной иглой в области перешейка каждого из контейнеров, как это было описано в методике получения ОТП (см. рис. 3 b).

Количество мононуклеарных клеток в ККМ определяли методом проточной цитофлуометрии с использованием антител к CD34, CD14, CD73, CD105, CD90 [4, 10, 11].

Введение ККМ или ОТП проводили в условиях операционной под флюороскопическим контролем в зону перегрузочного отека костного мозга мыщелка большеберцовой или бедренной кости с помощью инъекционной иглы (18 G). Последнюю вводили в губчатую кость на необходимую глубину после местной анестезии кожи и мягких тканей с помощью 5,0 мл 2% раствора лидокаина, используя технику вкручивающих движений или «подзаводки наручных часов». Перед введением ККМ или ОТП медленно нагнетали в кость 1,0 мл указанного раствора анестетика (рис. 4).

 

Рис. 4. Введение ККМ под флюороскопическим контролем в область перегрузочного отека костного мозга внутреннего мыщелка бедренной кости

Fig. 4. Injection of BMAC under fluoroscopic control into the area of overload edema of the bone marrow of the internal femoral condyle

 

Общее количество внутрикостных инъекций ККМ и ОТП составило 40, из них во внутренний мыщелок бедренной кости — 23, во внутренний мыщелок большеберцовой кости — 17.

После проведения манипуляций с ОТП или ККМ всем пациентам рекомендовали холодовые аппликации в течение 2–3 дней, ходьбу с тростью в течение 5–7 дней, прием анальгетиков при выраженном болевом синдроме в течение 1–2 дней.

Оценка результатов

Результаты оценивали через 1, 3, 6, 12 мес. с момента инъекции с использованием ВАШ, шкал Лекена и WOMAC. Удовлетворенность пациентов исходами лечения оценивали с помощью модернизированной шкалы вербальной оценки (ШВОУ), согласно которой результат распределялся от 0 до 3 баллов: 0 баллов — неудовлетворительно (улучшение отсутствует), 1 балл — удовлетворительно (движения в суставе улучшились, боль уменьшилась, сохраняются ограничения функции, снижающие качество жизни и физическую активность), 2 балла — хорошо (отсутствуют ограничения в повседневной жизни, интенсивная нагрузка, занятия спортом вызывают боль или дискомфорт), 3 балла — отлично (полное восстановление, физическая активность и занятия спортом возможны без существенных ограничений) [16]. Объективные данные о динамике патологического процесса в коленных суставах пациентов под влиянием проведенного лечения оценивали на основании данных МРТ через 3, 6, 12 мес. после инъекции.

Статистический анализ

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием методов математической статистики. Полученные данные обрабатывали в программе Excel 2016, Office XP (Microsoft Corp., США) с привлечением возможностей компьютерного приложения Statistica 10.0 (Statsoft, США).

Анализ параметров при нормальном распределении значений проводили с помощью t-критерия Стьюдента, оценивая степень расхождения средних арифметических М₁ и М₂, относительно дисперсии σ₂. Полученное значение сравнивали с табличным значением t-критерия Стьюдента при уровне значимости р = 0,05. При условии, что полученное значение t-критерия Стьюдента было больше критического табличного, различие сравниваемых величин признавали статистически значимым.

Анализ непараметрических количественных признаков производили с помощью критерия Фридмана, который основан на ранжировании повторных измерений для каждого объекта выборки. Полученное эмпирическое значение критерия χ²_r сравнивали по таблице для избранного уровня статистической значимости (p = 0,05) с критическим значением при заданной численности сопоставляемых выборок. Если соответствующее значение превосходило критическое значение (для выбранного уровня значимости и соответствующего числа степеней свобод), то нулевая гипотеза отклонялась.

Результаты

Медиана концентрации тромбоцитов в ОТП составляла 962±40×10⁹/л и находилась в рекомендуемом диапазоне показателей для данного ортобиологического продукта [8, 13, 14]. Количество лейкоцитов достигало 9,7±1,4×10⁹/л, что позволяло рассматривать используемую в нашем исследовании ОТП как плазму с невысоким содержанием указанных клеток. Плазма также содержала следы эритроцитов (<1×10⁶ мкл), не подвергалась внешней активации и в нее не добавляли CaCl₂. Согласно международной согласительной классификации (2020), получаемая ОТП была закодирована как N3N4-N0N2-N0N0 [8]. Определение клеточного состава аспирата костного мозга после забора показало, что количество мононуклеарных клеток достигало 17,4±9,6×10⁶/мл. После центрифугирования их концентрация увеличивалась до 98,5±7,2×10⁶/мл, что приближалось к показателям, полученным в ряде других исследований [17, 18, 19].

Конечной и промежуточных точек исследования с оценкой результатов лечения через 1, 3, 6 и 12 мес. после внутрикостной инъекции достигли все пациенты. Оценка результатов в группах ККМ и ОТП в контрольные сроки представлена в таблицах 2 и 3.

 

Таблица 2

Результаты лечения пациентов группы ККМ

Шкала	Срок наблюдения					Статистическая значимость
	До лечения	1 мес.	3 мес.	6 мес.	12 мес.
ШВОУ – отлично – хорошо – удовлетворительно – неудовлетворительно		4 11 4 0	1 11 6 1	0 10 7 2	0 6 8 5
ВАШ	5,9±0,7	2,3±0,6	2,5±0,4	2,7±0,4	3,9±0,3	χ2r = 36,04; p<0,01
Индекс Лекена	10,3±0,4	4,1±0,2	5,0±0,6	5,4±0,3	5,8±0,7	χ2r = 37,18; p<0,01
WOMAC	59,3±0,8	21,5±0,4	25,8±0,3	33,4±0,7	40,6±0,3	χ2r = 76; p<0,01

 

Таблица 3

Результаты лечения пациентов группы ОТП

Шкала	Срок наблюдения					Статистическая значимость
	До лечения	1 мес.	3 мес.	6 мес.	12 мес.
ШВОУ – отлично – хорошо – удовлетворительно – неудовлетворительно		1 13 6 1	1 11 8 1	0 8 11 3	0 5 10 6
ВАШ	5,9±0,7	2,3±0,6	2,5±0,4	2,7±0,4	3,9±0,3	χ2r = 33,81; p<0,01
Индекс Лекена	10,3±0,4	4,1±0,2	5,0±0,6	5,4±0,3	5,8±0,7	χ2r = 39,7; p<0,01
WOMAC	59,3±0,8	21,5±0,4	25,8±0,3	33,4±0,7	40,6±0,3	χ2r = 80,95; p<0,01

 

Сравнение данных в группах по ШВОУ показало, что в ранние сроки (3 и 6 мес.) предпочтения пациентов оказывались в пользу лечения ККМ (65% и 55% положительных отзывов) перед ОТП (55% и 45% положительных отзывов), тогда как через 12 мес. различия были не существенными.

Анализ оценки ВАШ у пациентов обеих групп на всех контрольных сроках наблюдения показал, что, несмотря на выраженный обезболивающий эффект изучаемых методов лечения, степень выраженности болевого синдрома снижалась в большей степени после внутрикостного введения ККМ, чем ОТП. Однако через 12 мес. различия не были статистически значимыми.

Отождествление динамики средних значений шкалы Лекена по отношению к исходному уровню показало статистически значимое уменьшение индекса тяжести ОА после применения обоих методов лечения. Сравнение же между исследуемыми группами пациентов свидетельствовало в пользу ККМ на протяжении всего периода наблюдения, причем различия были наиболее выраженными в первые 3 мес. наблюдения.

Соотношение значений индекса WOMAC в обеих группах пациентов с исходным уровнем этого показателя свидетельствовало о статистически значимых различиях, сохраняющихся во всех контрольных сроках наблюдения. Несмотря на общую отрицательную динамику индекса WOMAC, наблюдавшуюся в обеих группах пациентов, особенно в более поздние сроки наблюдения, увеличение показателей происходило в меньшей степени после введения ККМ, нежели ОТП.

Объективной стороной уменьшения выраженности болевого синдрома после введения ККМ или ОТП являлось исчезновение или значительное сокращение размеров и уменьшение интенсивности сигнала в области ранее выявленного отека костного мозга по данным МРТ (рис. 5) [4].

 

Рис. 5. Уменьшение интенсивности сигнала и размеров зоны отека костного мозга в области мыщелков бедренной и большеберцовой костей после введения BMAC: a — до введения; b — через 3 мес.

Fig. 5. Decrease in signal intensity and the size of the bone marrow edema zone in the area of the femoral and tibial condyles after injection of BMAC: a — before injection; b — after 3 months

 

После внутрикостного введения ККМ или ОТП у 5 (26,3%) пациентов основной группы и 4 (19,04%) пациентов группы сравнения были отмечены нежелательные явления в виде усиления болевого синдрома и отека коленного сустава, возможность возникновения которых заведомо обсуждалась накануне лечения. Указанные явления постепенно исчезали по прошествии 6–7 дней. Семи (36,8%) пациентам группы ККМ и 5 (23,8%) пациентам из группы ОТП понадобилось назначение обезболивающих препаратов в течение нескольких дней.

Обсуждение

Новые данные, полученные при изучении патогенеза ОА, современный дизайн и анализ результатов исследований с позиций доказательной медицины позволили расширить клинические рекомендации. В частности, экспертное заключение по применению ортобиологических методов было озвучено на конгрессе EULAR в 2020 г., а внутрисуставные инъекции ОТП были отнесены к эффективным средствам лечения ОА коленного сустава в качестве терапии второй линии [1, 8, 12, 13, 20, 21].

В настоящее время биологические эффекты ОТП связывают со стимуляцией клеточного метаболизма и возможностью моделирования гомеостаза синовиальной среды сустава за счет воздействия на хронические воспалительный и дегенеративный процессы [8, 22, 23]. Факторы роста, такие как PDGF, TGF, PDEGF, VEGF, IGF-1, FGF и другие, содержащиеся в альфа-гранулах тромбоцитов, считаются основными инструментами, регулирующими биологические процессы в тканях [8, 12, 13, 14, 24].

Проявление противовоспалительных свойств ОТП достигается через различные биологические механизмы, но главным образом обусловлено регулирующим влиянием факторов роста на все три фазы воспалительного процесса посредством взаимодействия с трансмембранными рецепторами клеток и инициации внутриклеточных сигналов [1, 3, 8, 14, 21].

Не без оснований считается, что для реализации противовоспалительного действия и репаративного потенциала концентрация тромбоцитов в ОТП должна превышать нормальное содержание этих клеток в периферической крови в 4–5 раз (до 1000×10³ мк/л), хотя на сегодняшний день со всей определенностью это сказать невозможно [17, 18, 25, 26]. Ряд рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировали отсутствие корреляции между концентрацией тромбоцитов в ОТП и достигнутыми результатами [8, 23, 27].

Существенное влияние на моделирование воспалительного процесса в суставе оказывают содержащиеся в ОТП лейкоциты. При высоком их содержании катаболические процессы начинают преобладать над анаболическими в связи с резким увеличением количества провоспалительных медиаторов, что на клиническом уровне проявляется нежелательным явлением — усилением болевого синдрома и синовитом [3, 8, 23]. С другой стороны, трудно представить ОТП, которая вообще не содержит лейкоциты. Антимикробное действие лейкоцитов против большинства бактерий и их мощный противовоспалительный потенциал обеспечивают безопасность внутрисуставного или внутрикостного введения ОТП [8, 27]. И наконец, проблема получения ОТП с заданным количеством лейкоцитов еще не нашла приемлемого технического решения ввиду известных трудностей отделения находящихся в одном слое лейкоцитов от тромбоцитов без значительной потери последних [13, 14, 27].

В полученной в нашем исследовании плазме концентрация тромбоцитов и лейкоцитов составляла 962±40×10⁹/л и 9,7±1,4×10⁹/л соответственно и не превышала обсуждаемых выше спорных пороговых значений. Отсутствие экзогенной активации ОТП без «залпового» освобождения факторов роста под влиянием эндогенного коллагена также снижало риск усиления воспалительного процесса и болевого синдрома, что было особенно важно при введении плазмы в область отека костного мозга на фоне уже имеющегося воспаления.

Как показывают экспериментальные и клинические исследования, воздействие факторов роста ОТП после внутрикостного введения ощущает на себе не только субхондральная кость, но и покрывающий ее гиалиновый хрящ, который обычно имеет наибольшие повреждения именно над зонами отека костного мозга [3, 8, 14, 23].

В своей работе Y. Kobayashi с соавторами показали, что ОТП усиливает миграцию и стимулирует хондрогенную дифференцировку присутствующих в субхондральной кости клеток-предшественников [1]. Их повышенный уровень в синовиальной жидкости, свидетельствующий о более тяжелом течении ОА, снижается после внутрикостного введения ОТП до близких к нормальным показателям [17, 26]. Наряду с этим ОТП снижает и избыточную экспрессию TGF-β, ингибируя передачу сигналов в позитивных мезенхимных стромальных клетках субхондральной кости, чем достигается ослабление дегенеративных процессов в суставном хряще [27].

Аутологичный ККМ, используемый у пациентов основной группы, относится к следующей после ОТП генерации ортобиологических продуктов и рассматривается как весьма перспективный для патогенетического лечения ОА [28, 29, 30, 31]. Содержащиеся в ККМ мезенхимные стромальные клетки (МСК) обладают более широкими по сравнению с ОТП возможностями воздействия на клеточном и молекулярном уровнях, несмотря на то что их количество составляет 0,01% от клеточной популяции и увеличивается всего до 0,1% после центрифугирования [10]. В отличие от связанного с концентрацией тромбоцитов дуализма в действии ОТП, увеличение содержания МСК в ККМ приводит к усилению терапевтического эффекта. Считается, что для его реализации необходимо увеличение концентрации МСК на величину более 0,01%, что и было достигнуто в ходе получения ККМ в нашем исследовании [2, 10, 11].

Благодаря своим регуляторным функциям, МСК способны стимулировать дифференцировку и пролиферацию окружающих клеток в остеогенном, хондрогенном или адипогенном направлениях [7, 11, 17, 30]. Паракринный эффект МСК реализуется путем секреции большого количества факторов роста, цитокинов, хемокинов, оказывающих активирующее влияние на стволовые клетки, антиапоптотическое, ангиогенное, иммуномоделирующее, антисептическое действия [32]. МСК усиливают также синтетическую активность клеток и ремоделирование матрикса [17, 19, 31]. Следует отметить, что ККМ включает и другие клетки костного мозга, в том числе тромбоциты, количество которых увеличивается в несколько раз после центрифугирования, как и в ОТП, что обеспечивает некий синергизм действия и придает ККМ дополнительные биологические свойства, характерные для плазмы [9, 17, 30].

Обращение к современным литературным источникам в поиске ответа на вопрос об эффективности внутрикостных инъекций ОТП или ККМ при ОА коленного сустава в большинстве своем оказалось ограниченным описаниями клинических случаев. В свой систематический обзор B. Di Matteo с соавторами смогли включить только 5 публикаций, касающихся внутрикостного введения ОТП и ККМ, которые удовлетворяли нескольким несложным критериям, среди которых — выборка, состоящая не менее чем из 5 пациентов и продолжительность наблюдений не менее 6 мес. [22]. Отношение к полученным результатам в большинстве работ по данной проблеме остается осторожным вследствие разницы в терапевтических протоколах и оценке результатов лечения и даже некоторой предвзятости [27]. Тем не менее, ряд сравнительных исследований на данном этапе, безусловно, заслуживают внимания.

Внутрикостное введение ОТП одновременно с внутрисуставной инъекцией плазмы при ОА коленного сустава было впервые предложено M. Sanchez с соавторами в 2016 г. Несколько позднее авторы опубликовали данные сравнительного исследования двух групп общей численностью 60 пациентов с ОА III-IV стадии (K-L), которым ОТП с высоким содержанием лейкоцитов однократно вводили внутрисуставно или в сочетании с внутрикостным введением плазмы. Оценка результатов лечения через 6 и 12 мес. указывала на сохраняющиеся статистически значимые преимущества сочетанного способа применения ОТП при отсутствии различий в ранние сроки наблюдения [3].

Более высокие показатели восстановления функции коленного сустава и снижения интенсивности болевого синдрома были также отмечены K. Su с соавторами у 65 пациентов с ОА коленного сустава II-III cтадии (K-L) после сочетанного внутрисуставного и внутрикостного введения ОТП по сравнению только с внутрисуставными инъекциями плазмы или гиалуроновой кислоты на протяжении 18 мес. наблюдения [23]. Интересно, что подобные результаты были получены и у 40% пациентов в пилотном исследовании N. Fiz с соавторами после сочетанного введения ОТП в область тазобедренного сустава при II и III стадиях заболевания [14].

Полученные результаты, разумеется, не представлялось возможным полностью экстраполировать на лечение повреждений субхондральной кости при ОА коленного сустава с помощью ККМ, однако некоторые клинические эффекты могли оказаться вполне ожидаемыми. Так в исследовании P. Hernigou с соавторами результаты введения в бедренную и большеберцовую кости по 20 мл ККМ, содержащего 6500/мл МСК, 30 молодым пациентам с терминальными стадиями ОА коленного сустава на фоне остеонекроза спустя 8–16 лет оказались по шкале HSS сравнимыми или незначительно лучше, чем после тотального эндопротезирования противоположного сустава. После внутрикостного введения ККМ толщина суставного хряща увеличивалась на 4,2–23,5%, а размеры очагов остенекроза уменьшались на 40% в сроки от 2 до 5 лет после манипуляций [30].

Спустя несколько лет в более представительном рандомизированном исследовании подобного дизайна, включавшем 140 пациентов в возрасте от 65 до 90 лет с ОА коленного сустава преимущественно III–IV стадий (K-L), P. Hernigou с соавторами сообщили о 18% выполнения эндопротезирования в среднем через 10 лет после введения ККМ, что в пересчете на каждый год наблюдения составляло 1,19% и приближалось к риску ревизионных вмешательств на эндопротезированном противоположном суставе. Среднее количество МСК в 20 см³ ККМ из крыла подвздошной кости, поровну инъецированных в субхондральную кость внутренних мыщелков бедренной и большеберцовой костей, достигало 7800/мл. Выраженный обезболивающий эффект ККМ, как считают авторы, позволил на продолжительный срок избежать эндопротезирования и уменьшить риски связанных с этой операцией осложнений [7, 8, 11].

Сравнение двух путей введения 40 мл ККМ, содержащей в среднем 5727/мл МСК – внутрисуставного и внутрикостного – было предпринято P. Hernigou с соавторами в другом проспективном рандомизированном исследовании. Субхондральное введение ККМ в бедренную и большеберцовую кости в одном коленном суставе и внутрисуставное введение в другом суставе у 60 пациентам с двухсторонним ОА I–IV cтадий (K-L) показало клинические преимущества использования первой из методик спустя 2 года после проведенных манипуляций. Ежегодная частота эндопротезирований составляла 1,3% и 4,6% в первой и второй группах пациентов соответственно. Объективная оценка динамики очагов повреждения субхондральной кости с помощью МРТ также свидетельствовала в пользу внутрикостного пути введения ККМ [7, 11].

Приоритет в использовании сочетанного внутрикостного субхондрального и внутрисуставного введения аспирата костного мозга принадлежит V. Vad с соавторами, которые провели проспективную оценку результатов лечения в серии из 10 пациентов с ОА коленного сустава III–IV стадий (K-L). Методика получила название PeCaBoo (percutaneous chondral bone interface optimization). Аспират костного мозга был получен из проксимального эпифиза большеберцовой кости, затем по 2 мл его вводили в субхондральные отделы мыщелков бедренной и большеберцовой костей под флюороскопическим контролем, а 2 мл — в полость коленного сустава. Спустя 3, 6, 12 мес. и более (в среднем 14 мес.) после манипуляции авторы выявили уменьшение интенсивности болевого синдрома в 3 раза по шкале NRS-Pain, улучшение функциональных возможностей по шкале WOMAC на 23 балла, а количество пациентов, вынужденных принимать нестероидные противовоспалительные средства сократилось на 60%. Контрольная МРТ показала уменьшение отека костного мозга и увеличение толщины суставного хряща на 14% [9].

Лечебный потенциал сочетанного субхондрального и внутрисуставного введения ККМ был также рассмотрен и подтвержден E. Kon с соавторами в пилотном многоцентровом проспективном когортном исследовании. Тридцати пациентам в среднем возрасте 56,4 лет с симптоматичным ОА коленного сустава II–III стадий (K-L) и подтвержденными на МРТ изменениями субхондральной кости одного или обоих мыщелков, преимущественно во внутреннем отделе сустава, выполнялось однократное сочетанное введение 9 мл ККМ (по 3 мл для каждой инъекции). Результаты лечения оценивались через 1, 3, 6 и 12 мес. Значительное уменьшение болевого синдрома по шкале ВАШ и улучшение функциональных возможностей коленного сустава по шкалам IKDC и KOOS происходило не только в ранние сроки после введения ККМ, сопровождаясь уменьшением зоны отека костного мозга по данным МРТ. Положительная динамика сохранялась вплоть до крайней точки наблюдения — 12 мес. При этом существенных изменений в восприятии пациентами улучшения их общего состояния здоровья по шкале качества жизни EQ-VAS отмечено не было [2].

Ограничения исследования

К ограничениям выполненного исследования следует отнести небольшое количество пациентов, отсутствие группы плацебо, использование для оценки результатов лечения балльных шкал, основанных преимущественно на субъективных показателях.

Заключение

Однократное внутрикостное субхондральное введение ККМ имеет преимущество перед аналогичным введением ОТП по большинству показателей: боли, функции коленного сустава и физической активности пациентов как в ранние, так и в поздние сроки наблюдения. Оба метода лечения являются в равной мере безопасными, но не лишены нежелательных явлений в виде усиления болевого синдрома и отека сустава в течение нескольких дней после манипуляции.

Этическая экспертиза

При проведении клинического исследования были соблюдены требования Хельсинской декларации 1975 г., пересмотренной в 2008 г. Получено разрешение локального этического комитета ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России от 2016 г. на проведение клинического исследования «Применение концентрата костного мозга у пациентов с травмами и застарелыми повреждениями опорно-двигательного аппарата».

Информированное согласие

Пациенты дали добровольное письменное информированное согласие на участие в исследовании и публикацию его результатов.

Заявленный вклад авторов

Маланин Д.А. — существенный вклад в разработку дизайна исследования, редактирование для важного интеллектуального содержания, утверждение окончательного варианта статьи для публикации.

Сикилинда В.Д. — редактирование для важного интеллектуального содержания, утверждение окончательного варианта статьи для публикации.

Горбатенко А.И. — сбор, анализ и интерпретация данных, написание текста статьи, редактирование для важного интеллектуального содержания.

Демещенко М.В. — сбор, анализ и интерпретация данных, написание текста статьи, редактирование для важного интеллектуального содержания.

Сучилин И.А. — сбор, анализ и интерпретация данных.

Кондрашенко В.В. — сбор, анализ и интерпретация данных.

Костяная Н.О. — сбор, анализ и интерпретация данных.

Все авторы прочли и одобрили финальную версию рукописи статьи. Все авторы согласны нести ответственность за все аспекты работы, чтобы обеспечить надлежащее рассмотрение и решение всех возможных вопросов, связанных с корректностью и надежностью любой части работы.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Дмитрий Александрович Маланин

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

Email: malanin67@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7507-0570

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой травматологии, ортопедии и ВПХ

Россия, Волгоград

Владимир Данилович Сикилинда

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

Email: sikilinda_vd@rostgmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-3062-2543

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой травматологии и ортопедии

Россия, Ростов-на-Дону

Андрей Иванович Горбатенко

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

Email: gorbatenkophmd@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7779-4863

канд. мед. наук, доцент, кафедра травматологии и ортопедии

Россия, Ростов-на-Дону

Максим Васильевич Демещенко

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

Автор, ответственный за переписку.
Email: maximus275@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1797-2431

канд. мед. наук, доцент кафедры травматологии, ортопедии и ВПХ

Россия, Волгоград

Илья Алексеевич Сучилин

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

Email: omnio@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7375-5365

канд. мед. наук, доцент кафедры травматологии, ортопедии и ВПХ

Россия, Волгоград

Владимир Владимирович Кондрашенко

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

Email: vovamail2009@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7512-492X

аспирант кафедры травматологии, ортопедии и ВПХ

Россия, Волгоград

Наталия Олеговна Костяная

ФГАОУ ВО «Южный федеральный университет»

Email: mornatalia@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5922-7099

биолог, Академия биологии и биотехнологии им. Д.И. Ивановского

Россия, Ростов-на-Дону

Список литературы

Дополнительные файлы