Comparative Analysis of the Efficacy of Vancomycin-impregnated Bone Substitute Materials in the Treatment of Chronic Osteomyelitis of Long Tubular Bones

Full Text

Введение

Замещение костных полостей, сформированных в ходе радикальной хирургической обработки очага инфекции, является ключевым элементом успешного лечения хронического остеомиелита (ОМ). Это обусловлено несколькими критическими факторами. С одной стороны, любой сохраняющийся после санирующей операции костный дефект, который не был адекватно дренирован, заполняется гематомой, создающей благоприятную среду для размножения микроорганизмов, что в 10-20% случаев может быть причиной рецидива инфекции [1]. С другой стороны, такой дефект является фактором риска возможного перелома при возникновении критических нагрузок на прооперированный сегмент. Кроме того, известно, что достижение эффективных локальных концентраций антибиотиков после радикальной хирургической обработки очага остеомиелита путем проведения только системной антибактериальной терапии невозможно [2]. Существование микроорганизмов в форме малых колоний (Small Colony Variants, SCVs), а также в составе биоплёнки требует увеличения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) антимикробных препаратов в десятки и сотни раз [3]. Решением данной проблемы является создание локальных депо антибактериальных препаратов, за счет применения костнопластических материалов с антимикробными свойствами. Широкое распространение в хирургической практике получили способы замещения костных дефектов с использованием костного цемента, биодеградируемых синтетических материалов, а также использование аутологичной, аллогенной и ксеногенной костной ткани (табл.1).

Основным недостатком небиодеградируемых материалов (костный цемент) является необходимость выполнения второго этапа оперативного лечения, с целью удаления такого спейсера. Кроме того, выполнение подобной операции может представлять технические трудности и требовать специфического инструмента, особенно если такой материал остается имплантированным в течение продолжительного времени.

Локальная концентрация антибактериальных (АБ) препаратов определяется скоростью растворения лекарственного средства внутри матрицы используемого материала. В случае интраоперационного смешивания (аутотрансплантаты, композиты изначально не содержащие АБ-препараты) высока вероятность очень быстрой элюции, что приводит к краткосрочному действию АБ в области дефекта.

 

Таблица 1: Материалы для создания локального депо антибактериальных препаратов

Материал	Преимущества	Недостатки
Аутологичные трансплантаты с добавлением АБ препаратов	- Высокая биосовместимость - Обладает свойствами остеоиндукции, остеокондукции	- Объем материала ограничен возможностями организма пациента - Дополнительная хирургическая травма - Быстрое снижение локальной концентрации
Костный цемент (полиметилметакрилат ПММА, PMMA)	- Высокая прочность материала при заполнении сегментарных дефектов - Большой накопленный опыт использования - Широкий выбор официнальных материалов, содержащих АБ препараты	- Не является биоразлагаемым материалом (необходимость повторного вмешательства) - Недостаточные сроки элюции АБ препаратов - Риск развития антибиотикорезистентности (при низких локальных концентрациях АБ препаратов) - Ограничение спектра антибактериальных препаратов
Костные цементы на основе фосфата кальция	- Высокая биосовместимость - Биодеградируемый материал = длительный выход АБ препаратов	- Меньшая механическая прочность в сравнении с цементами на основе ПММА - Создание равномерной дисперсии антибиотика в материале технически сложный процесс
Композиты на основе биополимеров и керамики с антибактериальными препаратами	- Обеспечивают медленное и длительное высвобождение АБ - Высокая биосовместимость - В наличии официнальные препараты, , содержащие АБ препараты (Orthosolutions Ltd. (Collagen-Hydroxyapatite Antibiotic Composite); Kuros Biosciences (MagnetOs))	- Высокая стоимость - Сложно прогнозируемая скорость резорбции
Ксенотрансплантаты	- Хорошая биосовместимость - Возможность массового производства: большой объем материала в доступе	- Высокий риск выраженного иммунологического ответа при недостаточной обработке - Культурный барьер: использование тканей животных может быть неприемлемым для некоторых пациентов по религиозным или этическим причинам
Аллогенная губчатая кость	- Возможность создания локального депо с поддержанием высоких концентраций АБ препаратов на длительном сроке (>7 сут.) - Полное заполнение дефектов длинных трубчатых костей - Сохранение структурных и механических свойств кости - Высокая биосовместимость такого материала	- Отсутствие в РФ зарегистрированных медицинских изделий с антимикробной активностью

 

Аллотрансплантаты широко используется для реконструкции костных дефектов в ортопедии, однако они подвержены риску контаминации при имплантации в область инфекционного очага, даже после его санации. На наш взгляд, наиболее перспективным является использование в лечении пациентов с инфекционным поражением костей антимикробного остеопластического материала на основе очищенной аллокости, который характеризуется стандартной продолжительностью элюции антибиотиков. Подобные материалы зарегистрированы для медицинского применения в странах ЕС, (прим. OSTEOmycin® Orthopaedic; AlloMatrix® - продукт компании Wright Medical). В РФ данный продукт не зарегистрирован и аналогов у него нет. Однако применение такого материала в комплексном одноэтапном лечении пациентов с остеомиелитом продемонстрировало эффективность купирования инфекции в 90% случаях при 2-летнем наблюдении [4], что свидетельствует о высоком потенциале разработки оригинального отечественного материала с аналогичными свойствами. На сегодняшний день уже существует технология очистки аллогенной кости (патент RU 2722266 C1), которая может использоваться как основа для создания материала с необходимыми антибактериальными свойствами.

Цель исследования: проанализировать среднесрочные результаты второго этапа хирургического лечения пациентов с хроническим остеомиелитом длинных трубчатых костей конечностей в зависимости от типа используемого костнопластического материала, импрегнированного ванкомицином: оригинального биодеградируемого минерализованного материала на основе аллогенной кости или официнального биокомпозитного материала, состоящего из β-трикальцийфосфата и гидроксиапатита (β-ТКФ и ГАП).

Материалы и методы.

В исследование включены 25 пациентов, поступивших для проведения 2-го этапа хирургического лечения хронического ОМ в отделение гнойной хирургии в период с января 2018 года по январь 2022 года.

Критерии включения:

• Диагностированный хронический остеомиелит длинных трубчатых костей 3 и 4 анатомического типа физиологического класса В (по классификации Cierny-Mader)
• Ранее был выполнен первый этап хирургического лечения хронического остеомиелита в объеме - радикальная хирургическая обработка очага инфекции с удалением некротизированных и явно нежизнеспособных тканей, с формированием полостного костного дефекта и его замещением антимикробным спейсером в виде бус из ПММА
• Отсутствие признаков рецидива хронического инфекционного процесса на момент поступления, на основании клинических и лабораторных данных (клинический анализ крови, СОЭ, С-реактивный белок (СРБ), локально – отсутствие признаков воспалительного процесса в месте предшествующего оперативного лечения)
• Возможность проведения длительной (не менее 6-8 недель), в том числе пероральной АБ-терапии, согласно АБ-чувствительности микроорганизмов, выделенных в результате микробиологического исследования интраоперационных тканевых биоптатов и удаленных металлоконструкций на первом этапе лечения.
• До начала проведения оперативного лечения с использованием аллогенной кости с антибактериальными препаратами все пациенты подписывали информированное добровольное согласие. Исследование получило одобрение локального этического комитета.

Пациентов в группы сравнения включали последовательно. В группу 1 включено 14 пациентов (2018-2020гг.), которым на 2-м этапе лечения имеющийся полостной дефект заполняли материалом ReproBone® Granules - Ceramisys UK (β-ТКФ и ГАП) с интраоперационным добавлением ванкомицина (1 грамм ванкомицина на 10 грамм материала). В группу 2 было включено 11 пациентов, пролеченных за период 2020-2022 гг., которым замещение дефекта проводили с использованием оригинального биодеградируемого минерализованного костнопластического материала (патент RU 2722266 C1), импрегнированного  ванкомицином (1 грамм ванкомицина на 10 грамм материала) по оригинальной методике (номер приоритета  2024132004) (рис. А).

Рис. А. 1- биокомпозитный материал ReproBone® Granules - Ceramisys UK; 2 - аллографт из губчатой кости, импрегнированный антибиотиком.

Объем хирургического вмешательства при выполнении второго этапа оперативного лечения был идентичен в обеих группах – выполняли удаление спейсера в виде бус, радикальную хирургическую обработку, заполнение полученного костного дефекта одним из двух описанных материалов и установку системы дренирования (по Редону). В зависимости от клинической картины и количества дренажного отделяемого, продолжительность дренирования составляла 2-5 дней. Во всех случаях в ходе оперативного вмешательства брали 5 тканевых биоптатов рубцовой и костной тканей из области костного дефекта для микробиологического исследования.

Все пациенты со дня операции получали внутривенную комбинированную эмпирическую или этиотропную АБ терапию с учетом полученных результатов дооперационного бактериологического исследования раневого отделяемого и/или результатов за предшествующую госпитализацию. При получении результатов исследования взятых интраоперационно тканевых биоптатов проводили при необходимости коррекцию антибактериальной терапии с последующим переводом пациента на пероральную АБ терапию, общей продолжительностью 6–8 нед.

Были изучены данные анамнеза (длительность инфекции, количество операций, число предшествующих рецидивов), вид возбудителя, лабораторные показатели (лейкоциты, СРБ, гемоглобин, эритроциты) при поступлении, длительность операции, объем кровопотери и дефектов костей (мл), количество дней дренирования раны.

Сформированные группы были сопоставимы по полу, возрасту, длительности заболевания, а также по количеству санирующих оперативных вмешательств в анамнезе (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика групп сравнения

Показатель	Группа 1	Группа 2	U-критерий, p
Всего, n	14	11	0,467
Мужчин, n (%)	9 (64%)	9 (82%)	-
Женщин, n (%)	5 (36%)	2 (18%)	-
Длительность заболевания, лет, Ме (25–75% МКИ)	3,5 (1-8,5)	5 (2-19)	0,344
Возраст, Ме (25–75% МКИ)	34,5 (30-53)	44 (34-51)	0,572
Не было санирующих операций в анамнезе, n (%)	1 (7%)	1 (9%)	0,687
1-2 санирующих операции в анамнезе, n (%)	7 (50%)	5 (45,5%)
>2 санирующих операции в анамнезе, n (%)	6 (43%)	5 (45,5%)
Локализация
Плечо	1 (7%)	0	-
Бедро	5 (36%)	6 (54,5%)	0,545
Голень	8 (57%)	5 (45,5%)	0,323

Примечание: Значение p < 0,05 считается статистически значимым.

Локальную концентрацию ванкомицина определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в дренажном отделяемом на 1-5 сутки у пациентов групп сравнения. Исследование проводили на приборе SHIMADZU, колонка Shim-pac HR-ODS. 1 мл суточного буфера переносили в эппендорф, центрифугировали (13000 об/мин, 5 минут), надосадок переносили в виалу и помещали в хроматограф. Объем вводимой пробы – 100 мкл, продолжительность – 25 мин.

Показателем эффективности проводимого лечения для пациентов обеих групп было наличие или отсутствие рецидива хронического инфекционного процесса на сроках не менее 1 года (2,4 (МКИ 1.875–3.125) года для группы 1 и 2,2 (МКИ 1,95–2,78) для группы 3) (среднесрочные результаты) от операции. Результаты получали путем контрольного осмотра пациента, либо при телефонном разговоре и получении видео- фотоизображения прооперированной конечности и рентгеновских снимков и/или результатов компьютерной томографии с описанием прооперированного сегмента.

Полученные данные регистрировали в виде электронных таблиц, визуализацию структуры данных и их анализ проводили с помощью программы Microsoft Excel, 2019 Версия 16.72 (Microsoft, США), IBM SPSS Statistics версия 23.0.0.0, MacOS. Monterey 12.2.1. В связи с малым количеством наблюдений в качестве меры центральной тенденции для изучаемых признаков использовали медиану (Ме), в качестве мер рассеяния — нижний и верхний межквартильный интервал (25–75% МКИ). Сопоставление количественных признаков между группами сравнения выполняли с применением критерия Манна – Уитни (U-критерий, Mann–Whitney U test).  Для анализа относительных показателей использовали критерий χ2. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05. Для оценки различий в частоте рецидивов остеомиелита между исследуемыми группами использовался критерий точного Фишера. Этот непараметрический тест был выбран ввиду малой численности выборки и бинарного характера данных (наличие или отсутствие рецидива).  

Результаты

Группы 1 и 2 не показали статистически значимых различий по полу (p = 0,467), возрасту (p = 0,572) и длительности заболевания (p = 0,344). При поступлении пациентов на отделение для выполнения оперативного лечения, различий в результатах лабораторного исследования крови, выявлено не было (Табл. 2), что подтверждает однородность исследуемых групп пациентов. Единственным значимым отличием стал объем полостного дефекта, который составил 14 (8,75-26,25)  мл для группы 1 и 50 (35-55)  мл для группы 2 (p=0,0004). Медианы интервала между этапами оперативного лечения были сопоставимы и составили в группе 1 178,5 дней (97,75-272), в группе 2 – 130 дней (76-169) (p=0,403).

Таблица 2. Исследуемые показатели периоперационного периода в группах сравнения

Показатель		Группа 1	Группа 2	U-критерий, p
Предоперационный период
Лейкоциты, ×109/л, Ме (25–75% МКИ)		6,3 (4,9-8,45)	6,3 (5,5-7,5)	0,727
СРБ, мг/мл, Ме (25–75% МКИ)		2,025 (0,5-3,3)	3,21 (0,88-6,52)	0,134
Эритроциты, х1012/л, Ме (25–75% МКИ)		4,98 (4,7-5,19)	4,81 (4,63-5,1)	0,219
Гемоглобин, г/л, Ме (25–75% МКИ)		142 (131,25-153,25)	137 (127-151)	0,536
Интраоперационный период
Объем дефекта, мл, Ме (25–75% МКИ)		14 (8,75-26,25)	50 (35-55)	0,0004
Размер дефекта в зависимости от локализации, мл, Ме (25–75% МКИ)	Плечо	10 (10-10)	-
	Бедро	25 (15-35)	47,5 (17,5-66,2)	0,247
	Голень	11 (7,25-22,5)	50 (40-152,5)	0,002
Кровопотеря, мл, Ме (25–75% МКИ)		125 (50-300)	100 (30-150)	0,244
Время операции, мин, Ме (25–75% МКИ)		82,5 (71,25-128,75)	50 (40-65)	0,0003
Дренирование раны, n (%)		7 (50%)	7 (64%)
Послеоперационный период
Сроки дренирования, дней Ме (25–75% МКИ)		3 (1-4)	3 (2-5)	0,434
Лейкоциты, ×109/л, Ме (25–75% МКИ)		5,95 (5-7,7)	7,1 (5,95-7,675)	0,437
СРБ, мг/мл, Ме (25–75% МКИ)		3,145 (1,9-5,6)	27,275 (10,02-64,35)	0,0002
Эритроциты, х1012/л, Ме (25–75% МКИ)		4,21 (4,03-4,71)	4,39 (4,2-4,5)	0,585
Гемоглобин, г/л, Ме (25–75% МКИ)		122 (114-138,5)	127,5 (112,75-137,75)	0,841

Примечание: Значение p < 0,05 считается статистически значимым.

            При бактериологическом исследовании тканевых биоптатов (ТКБ), полученных интраоперационно, у 8 (57%) пациентов группы 1 и у 3 (27%) пациентов группы 2 был выявлен рост микроорганизмов. В общей структуре выделенных микроорганизмов преобладали коагулазонегативные стафилококки (n=7): в 6 случаях был выделен Staphylococcus epidermidis (из них 5 штаммов MRSE и 1 штамм MSSE) и в 1 случае — Staphylococcus saprophyticus.  От 4-х пациентов был выявлен Propionibacterium spp., а также встречались Burkholderia cepacia complex (n=1) и Ochrobactrum anthropi (n=1). Микробные ассоциации были выделены в 3 случаях.

Средний срок дренирования у пациентов группы 1 составил 2 суток (МКИ 1–2), во 2 группе – 5 дней (МКИ 4–5), что было обусловлено увеличенным объемом геморрагического отделяемого и, могло быть связано как с реакцией на аллографт, так и с значимо большим объемом костного дефекта. Концентрация ванкомицина в дренажном отделяемом в группе 2 в первые сутки после операции более чем в 10 раз превышала аналогичный показатель в группе 1 (p=0,030). Установлено, что в течение всего времени дренирования у пациентов группы 2 определялся уровень антибиотика, в тысячи раз превышающий МИК ванкомицина в отношении стафилококков (Табл. 3).

Таблица 3. Концентрация ванкомицина в дренажном отделяемом определяемая методом ВЭЖХ

Сутки	Концентрация, мкг/мл, Ме (25–75% МКИ)		U-критерий, p
	Группа 1	Группа 2
1	280 (265-430)	3119,5 (868,75-6990)	0,030
2	185 (95-215)	447 (181,9-1511)	0,106
3	-	2000,5 (307,75-4078,75)	-
4	-	3225 (2681 -3225)	-
5	-	2402,5 (2187-2402,5)	-

Примечание: Значение p < 0,05 считается статистически значимым.

Средние сроки наблюдения пациентов составили 2,4 (МКИ 1.875–3.125) года для группы 1 и 2,2 (МКИ 1,95–2,78) года, для группы 2. При опросе и осмотре пациентов развитие рецидивов остеомиелита было установлено у 2-х из 14-и больных (14%) в группе 1, в группе 2 случаев рецидивов не было отмечено (p>0,05). В обоих случаях рецидива хронического инфекционного процесса на втором этапе хирургического лечения из интраоперационного материала был получен диагностически значимый рост микробных ассоциаций: в одном случае – Staphylococcus saprophyticus и Propionibacterium spp.; во втором – Ochrobactrum anthropi и Propionibacterium spp.

 

Обсуждение

В нашем исследовании проведен сравнительный анализ результатов оперативного лечения хронического остеомиелита с использованием различных материалов для заполнения полостных дефектов на 2-м этапе.

Применение биокомпозитного материала на основе β-3КФ-ГА, интраоперационно импрегнированного ванкомицином, позволило достичь стойкой ремиссии инфекционного процесса в 86% случаев, что согласуется с данными научной литературы [5]. Замещение остеомиелитических дефектов оригинальным биодеградируемым минерализованным костнопластическим материалом, импрегнированным ванкомицином, было эффективным во всех случаях. Схожие результаты при лечении пациентов с хроническим остеомиелитом были показаны для применения остеопластического материала на основе аллокости, также импрегнированного антибиотиками [6, 7].

Исследуемые группы были однородны по исходным показателям за исключением медианы объема полостного дефекта, которая была значительно больше во второй группе по сравнению с первой (p=0,0003975). Несмотря на большую площадь дефекта у пациентов группы 2, объем интраоперационной кровопотери и время операции у них были меньше, а необходимость дренирования сохранялась дольше, что может быть связано с особенностями техники операционного вмешательства или используемого материала.

В 57% случаев в группе 1 и в 27% – группы 2 был выявлен диагностически значимый рост микроорганизмов из интраоперационных тканевых биоптатов. Преобладали коагулазонегативные стафилококки, в том числе метициллин-резистентные штаммы (MRSE). В сочетании с отсутствием клинико-лабораторных признаков инфекционно-воспалительного процесса это может свидетельствовать о низкой эффективности установленных антимикробных спейсеров. По-видимому, создаваемых в области костного дефекта концентраций антибиотиков, в частности ванкомицина, недостаточно в отношении стафилококковых клеток, которые проникают в остеоцитарно-лакунарно-канальцевую сеть и могут длительное время существовать внутриклеточно в остеобластах [8, 9]. Нельзя исключить также и негативное влияние длительного периода между этапами хирургического лечения. т.к. известно, что после прекращения элюции АБ из спейсера, на его поверхности, как и на любом инородном теле, формируются микробные биопленки [10]. Кроме того, по данным научной литературы одной из причин недостаточной эрадикации MRSE в инфекционном очаге является несоблюдение пациентами режима продленной антибактериальной терапии в послеоперационном периоде [11], однако это требует дальнейших исследований.

Анализ научной литературы показал, что на сегодняшний день ключевыми критериями, определяющими выбор материалов для лечения хронического остеомиелита, являются способность длительного локального поддержания концентраций антибактериальных препаратов, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию патогенов, и отсутствие нежелательного системного и цитотоксического локального действия.

Ванкомицин обладает слабо выраженной цитотоксической активностью и низким системным действием при локальном депонировании, что делает его препаратом выбора при лечении хронического остеомиелита [12]. Известно, что ведущими возбудителями остеомиелита являются грамположительные микроорганизмы [13], в подавляющем большинстве случаев чувствительные к ванкомицину, что послужило причиной его выбора для создания локального депо антимикробного препарата.

Нами выявлены значительные различия в концентрации ванкомицина в дренажном отделяемом между группами сравнения. Применение оригинального костнопластического материала, импрегнированного ванкомицином позволило создать более высокие локальные концентрации антибиотика в сравнении с группой 1. При этом установленный на 5-е сутки высокий уровень ванкомицина, позволяет предположить возможность длительного поддержания высоких концентраций АБ в очаге инфекционного процесса.

Необходимо отметить, что после применения оригинального костнопластического алломатериала у пациентов группы 2 было выявлено статистически значимое увеличение уровня СРБ в послеоперационном периоде в сравнении с группой 1. Значимое нарастание уровня СРБ, могло быть обусловлено естественной реакцией организма на больший объем хирургического вмешательства, в связи со значимо большим объемом костных дефектов у пациентов группы 2. Кроме того, по данным научных публикаций увеличение уровня СРБ может быть связано с несколькими факторами, отражающими специфическую иммунологическую и воспалительную реакцию организма на аллотрансплантат. Костные аллотрансплантаты, несмотря на их обработку, могут содержать небольшое количество оставшихся антигенов или иных биологических активных веществ, которые распознаются иммунной системой пациента как чужеродные. Это может приводить к развитию иммунного ответа, сопровождающегося активацией макрофагов и других клеток иммунной системы, что в свою очередь вызывает повышение уровня СРБ [14]. Так же, процесс резорбции аллотрансплантатов включает активацию остеокластов — клеток, которые играют ключевую роль в разрушении костной ткани. Во время резорбции происходит высвобождение различных воспалительных медиаторов, включая цитокины, такие как интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), что может стимулировать клетки печени к продукции СРБ [14]. Известно также, что некоторые компоненты аллотрансплантатов, особенно если они частично декальцинированы или подверглись иной обработке, могут самостоятельно инициировать воспалительную реакцию через высвобождение остатков костных матриксовых протеинов или иных биомолекул, стимулирующих иммунный ответ [15]. По-видимому, локальная воспалительная реакция определяет экссудативную реакцию тканей и, следовательно, необходимость более длительного дренирования области замещенного оригинальным аллографтом дефекта. Эти аспекты указывают на необходимость тщательного контроля и мониторинга использования костнопластических материалов на основе алло- и ксенотрансплантатов, разработка которых активно ведется в настоящее время.

По сравнению с синтетическими остеозамещающими материалами уникальная пористая структура материалов на основе костной ткани предоставляет значительные преимущества, обеспечивая возможность длительной элюции антибиотика для поддержания эффективных концентрации препарата на протяжении необходимого времени. Правильное насыщение аллотрансплантатов антибиотиками позволяет обеспечить длительное локальное присутствие антибиотика, что критически важно для борьбы с инфекцией [6]. Кроме того, аллотрансплантаты являются прекрасным каркасом для последующего остеогенеза, способствуя постепенному заполнению сформированных костных дефектов.

Заключение

Таким образом, полученные в ходе исследования результаты демонстрируют, что стандартный подход к лечению пациентов с хроническим остеомиелитом, когда сформированный при санации гнойного очага костный дефект замещают антимикробным спейсером в виде бус, не позволяет добиться полной эрадикации микробных возбудителей, которые, по-видимому, продолжают персистировать в костной ткани и/или внутриклеточно. Высокие концентрации ванкомицина, создаваемые в области установки оригинального биодеградируемого минерализованного костнопластического материала, а также полученная клиническая эффективность во всех случаях его применения позволяют считать перспективным его дальнейшие исследования. Развитие отечественного производства остеозамещающих материалов с антимикробной активностью представляется крайне важным направлением, способным значительно улучшить исходы лечения хронического остеомиелита, повысить качество жизни пациента и снизить нагрузку на систему здравоохранения.

About the authors

Alexander Pavlovich Antipov

Russian Scientific Research Institute of Traumatology and Orthopedics named after R. R. Vreden is

Author for correspondence.
Email: a.p.antipov@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-9004-5952

Traumatologist-Orthopedist

Россия

Svetlana A. Bozhkova

Vreden National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics

Email: clinpharm-rniito@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2083-2424
SPIN-code: 3086-3694

Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, St. Petersburg

Ekaterina M. Gordina

Vreden National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics

Email: emgordina@win.rniito.ru
ORCID iD: 0000-0003-2326-7413

Cand. Sci. (Med.)

Россия, St. Petersburg

Alexander Vitalievich Afanasyev

Vreden National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics

Email: afanasyev1307@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7649-7576
Россия, St. Petersburg, Russia

Magomed Shamilevich Gadzhimagomedov

Vreden National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics

Email: orthopedist8805@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-6113-0277
Россия, St. Petersburg, Russia

References

Supplementary files