Остеонекроз головки бедренной кости после COVID-19: серия клинических наблюдений

Полный текст

Введение

Новая коронавирусная инфекция является причиной пандемии, которая началась в декабре 2019 г., а 30 января 2020 г. ВОЗ объявила вспышку новой коронавирусной инфекции чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение [1]. 11 февраля 2020 г. Международный комитет по таксономии вирусов дал название новыму коронавирусу SARS-CoV-2, а ВОЗ назвала болезнь COVID-19. В связи с быстрым распространением инфекции по всему миру и высокой летальностью 11 марта 2020 г. ВОЗ объявила о начале пандемии COVID-19. SARS-CoV-2 значительно превзошел SARS-CoV и MERS-CoV по количеству инфицированных и эпидемических зон: в 220 странах мира на данный момент зафиксированы случаи заболевания новой коронавирусной инфекцией [2]. По состоянию на 10.09.2021 г. в мире было зарегистрировано 223 022 538 случаев заболевания COVID-19, в том числе 4 602 882 — со смертельным исходом [3].

Выполненные исследования демонстрируют, что COVID-19 оказывает неблагоприятное воздействие на различные системы организма и может приводить к таким состояниям, как легочная тромбоэмболия, кардиомиопатия, синдром Гийена – Барре, легочный фиброз, дисфункция нервной системы и др. [4, 5, 6]. Последствия перенесенного COVID-19 могут сохраняться на протяжении недель или даже месяцев [4, 7].

В 2020 г. с целью описания затяжного течения последствий COVID-19 был предложен термин “long COVID”, то есть длительный COVID, продолжительность которого превышает 12 нед. [8]. Симптомами длительного COVID-19 могут быть усталость, ощущение недостатка воздуха, депрессия и тревога, боль в грудной клетке, суставах и мышцах, а также отсутствие концентрации внимания, которое обозначается термином “brain fog” — «мозговой туман» [4].

Согласно российским клиническим рекомендациям по лечению COVID-19 от 2021 г., терапия делится на этиотропную, патогенетическую и симптоматическую. В качестве этиотропной терапии применяются противовирусные препараты. Патогенетическая терапия назначается в основном госпитализированным в стационар пациентам и включает антикоагулянты в связи с повышенным риском тромбообразования при данном заболевании, а также иммуносупрессоры для лечения «цитокинового шторма» (блокаторы цитокинов и их рецепторов) [9]. В острой фазе COVID-19 в качестве средства, спасающего жизнь, применяются кортикостероиды [10].

Общеизвестно, что длительное и/или высокодозированное использование кортикостероидов в клинической практике является фактором, предрасполагающим к развитию остеонекроза (стероид-индуцированный некроз), в том числе головки бедренной кости [11]. В то же время известно, что в генезе так называемого идиопатического остеонекроза головки бедренной кости играют роль коагулопатии и сосудистые факторы, которые являются элементами патогенеза тромботических осложнений при тяжелых формах COVID-19 [12, 13]. В данной статье нами представлены 4 клинических наблюдения пациентов с двусторонним остеонекрозом головок бедренных костей, диагностированным после перенесенной коронавирусной инфекции, в которых генез остеонекроза представляется дискутабельным.

Клиническое наблюдение 1

Мужчина 42 лет (пациент 1) без отягощенного соматического и семейного анамнеза перенес тяжелую форму COVID-19 с 80% поражения легких. Находился на стационарном лечении 27 дней. Пациенту назначались антикоагулянты (эноксапарин 1,6 мл в сутки на весь период лечения), противовирусный препарат фавипиравир (3600 мг — 1 сут., затем 1600 мг — 6 сут.), тоцилизумаб (400 мг однократно). До госпитализации в течение 6 дней пациент получал по 18 мг дексаметазона. В процессе стационарного лечения терапия дексаметазоном была продолжена в дозировке 20 мг ежедневно с последующим снижением до 4 мг к моменту выписки. Суммарно за время заболевания пациент получил 600 мг дексаметазона. После выписки из стационара с целью профилактики тромбообразования пациент получал по 20 мг ривароксабана в сутки в течение 1 месяца.

Через 80 дней после начала заболевания пациент отметил появление сильных болей в области обоих тазобедренных суставов (ВАШ 8 баллов) и пояснице, в связи с чем испытывал значительные затруднения при ходьбе. Следует отметить, что такие симптомы пациентом отмечены впервые в жизни. Через 120 дней после начала заболевания COVID-19 по данным МРТ диагностирован двусторонний остеонекроз головок бедренных костей стадии ARCO IIC с обеих сторон (рис. 1).

 

Рис. 1. МРТ-признаки двустороннего некроза головок бедренных костей (стадия ARCO IIC) у пациента 1: a — аксиальная проекция; b — фронтальная проекция / Fig. 1. MRI signs of bilateral femoral head osteonecrosis (ARCO IIC) in patient 1: a — axial view; b — frontal view

 

Через 135 дней после начала заболевания COVID-19 была выполнена двусторонняя декомпрессия очагов некроза с введением концентрата костного мозга (BMC — bone marrow concentrate) и назначена медикаментозная терапия статинами с учетом предполагаемого стероид-индуцированного некроза, бисфосфонатами и антикоагулянтами. Через 3 мес. после операции пациент отметил улучшение двигательной активности, снижение болевого синдрома (с 8 до 4 баллов по ВАШ). Значимого улучшения по данным МРТ не выявлено.

Клиническое наблюдение 2

У мужчины 32 лет (пациент 2) без отягощенного соматического и семейного анамнеза заболевание манифестировало с повышения температуры до 38°С в течение 7 дней. Пациент самостоятельно принимал жаропонижающие препараты (парацетамол). В связи с ухудшением состояния обратился к врачу и был госпитализирован в стационар, где был подтвержден COVID-19 и выявлено 40% поражения легких. В процессе стационарного лечения (8 дней) пациент получал антикоагулянты (эноксапарин 1,2 мл весь период стационарного лечения), противовирусный препарат (триазаверин 750 мг в сут. в течение 5 суток), тоцилизумаб (400 мг однократно) и дексаметазон, суммарная доза которого составила 100 мг. После выписки из стационара в течение месяца пациент получал по 15 мг ривароксабана в сутки.

Через 75 дней после начала заболевания пациент предъявил жалобы на выраженные боли в тазобедренных и коленных суставах, боли в обоих бедрах и пояснице (8 баллов по ВАШ), в связи с чем был вынужден использовать костыли при ходьбе. Пациент обратился к неврологу, был установлен диагноз — межпозвонковая грыжа в поясничном отделе позвоночника. Было рекомендовано консервативное лечение на 4 недели: НПВС, миорелаксанты, внутривенные инфузии с дексаметазоном по 4 мг в комбинации с новокаином 0,5% 50 мл трижды, витаминотерапия, физиотерапевтическое лечение. На фоне проводимой терапии первично было отмечено улучшение состояния (снижение ВАШ до 4 баллов), пациент отказался от использования костылей и перешел на трость. При повторном осмотре невролога была заподозрена патология тазобедренных суставов, которая подтвердилась при выполнении МРТ: двусторонний некроз головок бедренных костей стадии ARCO IIC (рис. 2).

 

Рис. 2. МРТ-признаки двустороннего некроза головок бедренных костей (стадия ARCO IIC) у пациента 2: a — аксиальная проекция; b — фронтальная проекция / Fig. 2. MRI signs of bilateral femoral head osteonecrosis (ARCO IIC) in patient 2: a — axial view; b — frontal view

 

В связи с диагностированным остеонекрозом головок бедренных костей в преколлаптоидной стадии (ARCO IIC) пациенту была назначена медикаментозная терапия (антикоагулянты и бисфосфонаты), предложена операция — декомпрессия очагов некроза, от которой пациент категорически отказался. На дальнейшие контрольные осмотры пациент не явился.

Клинические наблюдения 3 и 4

Наблюдения 3 и 4 мы представляем совместно, так как эти пациенты — женщина 32 лет (пациентка 3) и женщина 30 лет (пациентка 4) — являются родными сестрами. Они перенесли COVID-19 в один и тот же период, после чего у обеих был диагностирован двусторонний остеонекроз головок бедренных костей. Немаловажным обстоятельством, на наш взгляд, является общий для сестер отягощенный семейный анамнез. Отец пациенток в возрасте 49 лет перенес инфаркт миокарда, в настоящее время страдает сердечной недостаточностью и гипертонической болезнью III ст. Старшая сестра в возрасте 41 года перенесла острый флеботромбоз нижних конечностей. Мать пациенток с 37 лет страдает гипертонической болезнью.

Обе пациентки практически одновременно перенесли COVID-19 средней тяжести. Пациентка 3 находилась на стационарном лечении в течение 6 дней с 25% поражением легких. Стационарное лечение включало прием противовирусного препарата фавипиравир (2400 мг — 1 сутки, далее в течение 5 сут. по 1200 мг), антикоагулянты (эноксапарин 0,6 мл в течение 6 дней) и дексаметазон в суммарной дозе 80 мг. После выписки из стационара в течение месяца пациентка получала по 15 мг ривароксабана в сутки.

Пациентка 4 с аналогичным поражением легких находилась на амбулаторном лечении, которое не включало кортикостероиды: фавипиравир 1 сут. — 2400 мг, затем в течение 6 сут. — 1200 мг, а также ривароксабан по 10 мг в течение 30 сут. с момента начала заболевания.

У пациентки 3 через 120 дней после начала заболевания появились боли в тазобедренных суставах, был диагностирован двусторонний остеонекроз головок бедренных костей: слева ARCO IIIC стадии, справа — ARCO IIB (рис. 3).

 

Рис. 3. МРТ-признаки двустороннего некроза головок бедренных костей у пациентки 3: слева — стадия ARCO IIIC у пациентки 3, справа — ARCO IIB; a — аксиальная проекция; b — фронтальная проекция (стрелка демонстрирует симптом «полумесяца», свидетельствующий о субхондральном переломе кости) / Fig. 3. MRI signs of bilateral femoral head osteonecrosis in patient 3: left hip, ARCO IIIC stage; right hip, ARCO IIB stage; a — axial view; b — frontal view (an arrow shows the “crescent sign” that indicates the subchondral bone fracture)

 

Спустя 4 недели после установки диагноза «двусторонний остеонекроз» в связи с наличием субхондрального перелома головки левой бедренной кости (ARCO IIIC) пациентке 3 было выполнено тотальное эндопротезирование левого тазобедренного сустава.

Пациентка 4 спустя 180 дней после заболевания COVID-19 начала отмечать боли в пояснице. Было выполнено МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника и тазобедренных суставов. Выявлен двусторонний остеонекроз головок бедренных костей: справа — стадии ARCO IIВ, слева — ARCO IIA (рис. 4).

 

Рис. 4. МРТ-признаки двустороннего некроза головок бедренных костей у пациентки 4: справа — ARCO IIВ степени, слева — ARCO IIA степени; a — аксиальная проекция; b — фронтальная проекция / Fig. 4. MRI signs of bilateral femoral head osteonecrosis in patient 4: right hip, ARCO IIB stage; left hip, ARCO IIA stage; a — axial view; b — frontal view

 

Пациентка 4 находится под динамическим наблюдением, проводится консервативное лечение (антикоагулянты и бисфосфонаты), планируется проведение декомпрессии очагов некроза. Данные всех описанных наблюдений представлены в таблице 1.

 

Таблица 1. Сводные данные клинических наблюдений пациентов с остеонекрозом головок бедренных костей после COVID-19

Параметр	Наблюдение
	1	2	3	4
Возраст, лет	42	32	32	30
Отягощенный семейный анамнез (ИМ, ИБС, тромбоз, ГБ)	–	–	+	+
Течение COVID-19	Тяжелое	Среднее	Среднее	Среднее
Суммарная доза дексаметазона/преднизолона, мг	600/4000	112/746	80/533	–
Срок развития некроза от начала COVID-19, дни	80	75	120	180
Степень тяжести некроза (ARCO) справа/слева	ARCO IIC/ ARCO IIC	ARCO IIC/ ARCO IIC	ARCO IIB/ ARCO IIIC	ARCO IIВ/ ARCO IIA

 

Обсуждение

В современных условиях чрезвычайно актуальными являются исследования, изучающие влияние перенесенного COVID-19 на течение хронических заболеваний человека и развитие заболеваний de novo.

За 2021 г. к нам обратились 4 пациента с остеонекрозом головок бедренных костей после перенесенного COVID-19. В связи с этим нами был проведен поиск аналогичных клинических наблюдений в базах данных PubMed по ключевым словам и словосочетаниям: COVID, coronavirus, AVN, avascular necrosis, osteonecrosis. Было найдено две публикации. Первая публикация касалась влияния коронавируса и его лечения на течение развившегося ранее стероид-индуцированного остеонекроза [14]. Убедительных данных о негативном влиянии коронавируса на прогрессирование остеонекроза авторами получено не было. Вторая публикация относится к типу case report и описывает три клинических наблюдения пациентов с остеонекрозом головок бедренных костей, развившимся после перенесенного COVID-19 [15]. В этой работе авторы высказывают предположение о формировании стероид-индуцированного некроза у всех трех пациентов, несмотря на относительно невысокие дозы гормонов, которые они получили во время лечения COVID-19.

Патогенез стероид-индуцированного остеонекроза не до конца изучен, но считается, что механизм его развития включает жировую эмболию, жировую гипертрофию, гиперкоагуляцию, дисфункцию эндотелия и др. [16, 17, 18].

В настоящее время нет четких данных о длительности приема кортикостероидов и их дозировке, которые значительно повышают риск развития остеонекроза. По данным J.P. Jones, W.J. Koopman, минимальной суммарной дозой преднизолона для развития остеонекроза является 2000 мг [19]. Другие исследователи считают, что для развития остеонекроза достаточно меньшей дозы преднизолона — 700 мг [20]. M. McKee с соавторами продемонстрировали, что чувствительность к дозе гормонов у различных пациентов очень вариабильна: стероид-индуцированный некроз головки бедренной кости клинически манифестировал после приема преднизолона в дозах от 290 до 3300 мг [21]. По данным метаанализа, проведенного M.A. Mont с соавторами, доза преднизолона более 10000 мг увеличивает риск образования остеонекроза в два раза у пациентов, перенесших трансплантацию органов [18].

В настоящем исследовании три из четырех пациентов получали дексаметазон при лечении COVID-19 в кумулятивной дозе 600 мг, 112 мг и 80 мг, что соответствует 4000 мг, 746 мг и 533 мг преднизолона. С учетом приведенных выше данных литературы у трех из четырех пациентов с разной долей вероятности можно предположить стероидный генез остеонекроза. Первые клинические признаки остеонекроза у наших пациентов появились через 80, 75, 120 и 180 дней после начала медикаментозного лечения COVID-19, включающего кортикостероиды, за исключением пациентки 4.

Так же, как и в отношении дозы преднизолона, повышающей риск развития остеонекроза, дискутируется вопрос о длительности приема кортикостероидов. J. Anderton, R. Helm приводят клиническое наблюдение, в котором остеонекроз головки плечевой кости развился через 2 года после окончания курса дексаметазона [20]. По данным M. McKee с соавторами, средний срок от проведения курса кортикостероидов до клинической манифестации остеонекроза составляет 16,6 мес. Авторы, впрочем, отмечают значительную вариабильность этого срока — от 6 до 33 мес. [21]. Обзор литературы, посвященный патогенезу остеонекроза, показывает, что, как правило, манифестация остеонекроза наступает в период от 6 до 12 мес. после приема гормонов [22, 23]. Авторы же единственной публикации о постковидном остеонекрозе указывают на средний срок его возникновения в 58 дней (от 45 до 67 дней) [15]. Наши данные, как и данные S. Agarwala с соавторами, показывают, что сроки развития остеонекроза после COVID-19 существенно короче приводимых в литературе сроков развития остеонекроза после курса гормональной терапии в «доковидную эпоху». Это позволяет предположить, что не только применение кортикостероидов, но и другие факторы, связанные с COVID-19 и его лечением, могут оказывать влияние на ускоренное развитие остеонекроза.

Отдельного обсуждения заслуживают пациентки 3 и 4, которые являются родными сестрами. Пациентка 3 получила небольшую кумулятивную дозу гормонов (см. табл. 1). Пациентка 4 не получала кортикостероидов. Мы предположили иной (нестероидный) генез развития остеонекроза головок бедренных костей, в связи с чем был тщательно изучен их семейный анамнез, который оказался чрезвычайно отягощенным. У самых близких родственников пациенток в возрасте до 50 лет отмечено наличие инфаркта миокарда, тяжелой гипертонической болезни, тромбоза, что позволило заподозрить возможную семейную предрасположенность к «сосудистым катастрофам» в данной семье. Это представляется весьма вероятным, так как в последнее десятилетие установлено, что в генезе остеонекроза определенную роль играют генетически обусловленные тромбофилии, коагулопатии, эндотелиальные дисфункции и пр. [24, 25, 26, 27]. Современный системный подход позволил установить наличие некоторых полиморфизмов генов, общих для сосудистых расстройств различной локализации [28, 29]. В частности, в наших исследованиях ранее была доказана взаимосвязь остеонекроза с полиморфизмом генов факторов V и XIII системы свертываемости крови, гена метилентетрагидрофолатредуктазы, а также генов тромбоцитарных интегринов в патогенезе нетравматического остеонекроза головки бедренной кости [25, 26, 27]. В отношении пациенток 3 и 4 правомочно предположить, что COVID-19 спровоцировал и/или ускорил реализацию генетической предрасположенности к сосудистым расстройствам.

Безусловно, делать выводы относительно генеза остеонекроза после перенесенного COVID-19 на сегодняшний день преждевременно. Вероятно, на развитие заболевания синергично воздействуют многие факторы, в том числе стероидный и ишемический. Накопление информации о подобных пациентах позволит в дальнейшем сформировать обоснованное мнение по данному вопросу.

Дополнительная информация

Заявленный вклад авторов

Панин М.А. — координация участников исследования, интерпретация и анализ полученных данных, редактирование.

Петросян А.С. — разработка концепции и дизайна исследования, интерпретация и анализ полученных данных, редактирование.

Хаджихараламбус К.Х. — подготовка обзора лите- ратуры.

Бойко А.В. — сбор и обработка материала, проведение исследований, подготовка текста.

Все авторы прочли и одобрили финальную версию рукописи статьи. Все авторы согласны нести ответственность за все аспекты работы, чтобы обеспечить надлежащее рассмотрение и решение всех возможных вопросов, связанных с корректностью и надежностью любой части работы.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическая экспертиза. Не применима.

Информированное согласие. Пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании и публикацию медицинских данных и фотографий.

Disclaimers

Authors’ contributions

Panin M.A. — study coordination, analysis and statistical processing of data, text editing.

Petrosyan A.S. — research conception and design, data interpretation and analysis, text editing.

Hadjicharalambous K.Kh. — literature review.

Boiko A.V. — collection and processing of material, research conduction, writing the draft.

All authors have read and approved the final version of the manuscript of the article. All authors agree to bear responsibility for all aspects of the study to ensure proper consideration and resolution of all possible issues related to the correctness and reliability of any part of the work.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Ethics approval. Not applicable.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Об авторах

Михаил Александрович Панин

ГБУЗ «Городская клиническая больница № 17 ДЗМ»; ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Email: panin-mihail@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4686-7892
SPIN-код: 5834-3500

канд. мед. наук, доцент кафедры травматологии и ортопедии, врач-травматолог-ортопед отделения ортопедии

Россия, Москва; 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Арменак Серёжаевич Петросян

ГБУЗ «Городская клиническая больница № 17 ДЗМ»

Email: armenak.p@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8837-0265

канд. мед. наук, заведующий отделением

Россия, Москва

Кирилл Харалампьевич Хаджихараламбус

ГБУЗ «Городская клиническая больница № 40 ДЗМ»

Email: Kyrillos6@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0001-7906-2594

канд. мед. наук, заведующий отделением

Россия, Москва

Андрей Викторович Бойко

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Автор, ответственный за переписку.
Email: boiko120393@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7829-2045
SPIN-код: 4543-7879

аспирант кафедры травматологии и ортопедии

Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Список литературы

Дополнительные файлы