The potential utility of phage therapy in the treatment of periprosthetic infection caused by multidrug-resistant pathogens: a review

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Высокая эффективность и совершенствование хирургической техники тотального эндопротезирования при патологии суставов различного генеза привели к прогрессирующему росту количества операций эндопротезирования, что закономерно сопровождается увеличением числа инфекционных осложнений. Перипротезные инфекции (ППИ) увеличивают нагрузку на систему здравоохранения, приводят к значительным социально-экономическим затратам, а также физическим, эмоционально-психологическим и материальным проблемам конкретных пациентов [1].

В 2017 г. Всемирная организация здравоохранения опубликовала список устойчивых к действию антибиотиков, т.н. приоритетных патогенов, включающий 12 видов бактерий критической, высокой и средней степени устойчивости к антибактериальным лекарственным средствам [2]. Нынешние темпы формирования антибиотикорезистентности бактерий намного превышают скорость создания и выведения на фармакологический рынок антибактериальных препаратов, что представляет собой глобальную мировую проблему здравоохранения. В том же году была введена должность главного специалиста по клинической микробиологии и антимикробной резистентности Минздрава России, что подчеркивает исключительную значимость этой проблемы, нашедшей отражение на государственном уровне [3].

Перипротезная инфекция суставов является основной причиной неудач при первичном эндопротезировании коленного сустава и третьей по значимости причиной неудач при первичном эндопротезировании тазобедренного сустава — на ее долю приходится от 15 до 25% всех ревизионных операций тазобедренного сустава. ППИ, вызванная поли- и панрезистентными возбудителями, является основной причиной рецидивирующего течения и наихудшего результата лечения [4, 5].

С ростом антибиотикорезистентности возбудителей ППИ в отдельный список выделили бактерии, которые вызывают инфекции, трудно поддающиеся лечению — «DTT» (difficult-to-treat infection) [6, 7]. При выявлении возбудителя из этого списка стандартные методы лечения неприменимы, поскольку они неэффективны и увеличивают количество рецидивов ППИ [4, 5].

Высокая частота рецидивов и неэффективность лечения ППИ побуждают к поискам альтернативных методов лечения. С каждым днем все больший интерес для лечения ППИ вызывает применение бактериофагов как эффективный и безопасный дополнительный метод лечения. Бактериофаги в основном используются в тяжелых случаях ППИ, вызванной полирезистентными возбудителями в рамках персонализированной медицины. Особым качеством бактериофагов является их способность проникать в бактериальную биопленку, что в комбинации с антибактериальными препаратами может стать перспективным методом лечения ППИ в тяжелых, рецидивирующих случаях [8, 9, 10, 11, 12].

Цель обзора — проанализировать применение персонализированных бактериофагов в ходе лечения перипротезной инфекции, вызванной полирезистентными возбудителями, при эндопротезировании крупных суставов нижних конечностей.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Был выполнен поиск и анализ опубликованных в мировой литературе публикаций в электронных базах данных eLIBRARY, PubMed, Google Scholar и Scopus глубиной 20 лет — с 2003 по 2023 г. Поиск выполняли по следующим ключевым словам: бактериофаги, бактериофаготерапия, перипротезная инфекция, bacteriophages, bacteriophage therapy, periprosthetic infection.

Критерии включения:

• публикации на русском и английском языках;
• описание клинических случаев и клинические исследования, в которых описывается применение бактериофагов в лечении ППИ тазобедренного и коленного суставов.

Причиной невключения 876 публикаций было отсутствие сведений о характеристике применяемых фагов, исследования, проведенные на животных, случаи применения фагов при хронических остеомиелитах, при отсутствии металлоконструкций и протезов, случаи лечения фагами инфекции после нейроортопедических операций (рис. 1).

 

Рис. 1. Блок-схема исследования

Figure 1. Study design flowchart

 

Таким образом, из общего массива найденной информации было отобрано 12 полнотекстовых статей, содержащих результаты применения бактериофаготерапии при ППИ, вызванной полирезистентными возбудителями у пациентов после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов [8, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21].

РЕЗУЛЬТАТЫ

Сегодня бактериофаготерапия нашла широкое применение для лечения различных форм инфекционных осложнений области хирургического вмешательства (ИОХВ) [22, 23]. Этот интерес обусловлен увеличением резистентных форм возбудителей имплантат-ассоциированной инфекции, в том числе и ППИ. Тем не менее на сегодняшний день публикации, в которых описывается применение фаготерапии для лечения ППИ, представлены в основном лишь клиническими случаями, в которых описаны исходы лечения одного-трех пациентов [8, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 24]. Только в двух публикациях мы обнаружили исследования с бóльшим количеством пациентов — 10 и 23 человека соответственно [10, 21], на которых хотелось бы остановиться подробнее.

J.B. Doub с соавторами описали 10 случаев применения комбинированной терапии бактериофагами и антибактериальными препаратами при ППИ тазобедренного и коленного суставов, вызванной резистентными возбудителями. Какие именно антибиотики применялись для лечения ППИ, авторы, к сожалению, не указывают [10]. Авторы утверждают, что фаготерапия применялась как дополнение к стандартному лечению ППИ, то есть ее использовали как адъювантную терапию. Фаготерапия в варианте Phago — DAIR (санация с заменой пары трения + фаготерапия) была выполнена при рецидивирующем течении ППИ у пациентов с установленными ревизионными мегапротезами, хорошо фиксированными, без признаков расшатывания, при удалении которых имеется угроза потери не только конечности, но и жизни пациента. Адьювантную фаготерапию использовали как спасительный (последняя линия обороны) метод лечения для сохранения конечности, в связи с чем выполняли санацию с заменой пары трения для локального снижения бактериальной нагрузки, а при инфицировании мегаэндопротеза коленного сустава применяли санационную эндоскопию с введением фагов в область протеза после предварительной обработки операционной раны щелочным буфером. В шести случаях из 10 авторам удалось сохранить эндопротез, в остальных четырех пришлось прибегнуть к повторной санации и резекционной артропластике. При рецидиве ППИ в трех случаях авторы описывают смену возбудителя ППИ, отличающегося от первичного возбудителя ППИ как по виду, так и по чувствительности к антибиотикам. Это обстоятельство подтверждает эффективность проведенной фаготерапии в отношении чувствительного к фагам первичного возбудителя ППИ, также свидетельствует о множественной этиологии ППИ. При неэффективном лечении ППИ из-за эрадикации лишь одного возбудителя оставшиеся в локусе патогены обуславливают последующее развитие инфекции. В одном из случаев пациенту была выполнена ампутация конечности в связи с развитием контрактуры протезированного сустава, при этом в анамнезе было отмечено успешно проведенное лечение ППИ с применением фагов, и рецидива ППИ не наблюдали [10].

E. Fedorov с соавторами провели одноцентровое проспективное исследование, в котором применяли комбинированную терапию, включающую фаготерапию и антибиотикотерапию с одноэтапным хирургическим лечением (n = 23) и сравнивали результаты со стандартным методом лечения контрольной группы пациентов (n = 28). Основную группу (n = 23) составили пациенты, которым было проведено одноэтапное реэндопротезирование тазобедренного сустава с имплантацией эндопротеза цементной фиксации и применением комбинированной этиотропной системной антибиотикотерапии (цефазолин, ванкомицин, даптомицин) и локальной фаготерапии, наряду с предварительным определением чувствительности возбудителя к бактериофагам и антибактериальным препаратам. Основная и контрольная группы были сопоставимы по возрасту, типу ППИ (поздняя ППИ), по методу хирургического лечения (одноэтапное лечение). При этом отмечено небольшое различие по микробиологическому составу возбудителей ППИ: в основной группе преобладали S. aureus, тогда как в контрольной группе было больше CoNS возбудителей [21].

Также обращает на себя внимание относительно короткий срок наблюдения — в течение 12 мес. Тем не менее частота рецидивов в основной группе, в которой проводили фаготерапию, была в 8 раз ниже, чем в контрольной группе, у пациентов которой применяли лишь типичные схемы антибиотикотерапии [21].

Если рассматривать применение фаготерапии у интересующей категории пациентов, то начиная с 2000 г. в литературе было описано всего 45 случаев применения бактериофагов при лечении ППИ коленного и тазобедренного суставов. Исследования опубликованы только с 2018 г. и представлены в таблице 1.

 

Таблица 1

Публикации, включенные в анализ

Авторы	Год публикации	Возраст пациентов, лет	Этиология	Кол-во случаев	Срок наблюдения	Рецидив
Ferry T. et al. [8]	2020	80	S. aureus	3	30 мес.	нет
		84	S. aureus		7 мес.	нет
		83	S. aureus		11 мес.	да
Cano E.J. et al. [9]	2021	62	K. pneumoniae	1	12 мес.	нет
Doub J.B. et al. [10]	2022	нет данных	S. aureus — 5 случаев, S. lugdunensis — 2 случая, по одному случаю — S. epidermidis, K. pneumonia и E. faecalis	10	от 5 мес. до 2,5 лет	нет
Tkhilaishvili Т et al. [13]	2019	80	P. aeruginosa, MRSE	1	10 мес.	да
Ferry T. et al. [14]	2020	49	S. epidermidis, S. aureus	1	12 мес.	да
Cesta N. et al. [15]	2023	62	P. aeruginosa	1	24 мес.	нет
Ferry T. et al. [16]	2021	88	P. aeruginosa	1	12 мес.	нет
Ferry T. et al. [17]	2018	80	S. aureus	1	18 мес.	нет
Neuts A.S. et al. [18]	2021	76	E. faecalis	1	36 мес.	нет
Schoeffel J. et al. [19]	2022	64	S. aureus	1	11 мес.	нет
Ramirez-Sanchez C. et al. [20]	2021	61	S. aureus	1	более 6 мес.	да;
Fedorov E. [21]	2023	56,0±14,9	MSSE — 8, MSSA — 8, MRSE — 6, MRSA — 1	23	12 мес.	1 — да 22 — нет

 

Применение бактериофагов

Способ доставки в инфекционный очаг

Наиболее распространенные пути введения бактериофагов — в дренажи и/или интраоперационные аппликации [8, 9, 13, 14, 15, 17, 24].

Т. Ferry с соавторами применяли фаги в виде гидрогеля с целью пролонгирования действия фагов за счет постепенного высвобождения с течением времени после однократной доставки интраоперационно [14]. Они смешивали суспензии синегнойного и стафилококкового бактериофагов в фосфатно-буферном физиологическом растворе Dulbecco, смешав фаги P. aeruginosa и фаги S. aureus в двух различных физиологический растворах по 10 мл в виде «компаундированных» лекарственных препаратов. За рубежом их также называют препаратами Magistral, под которыми понимают исходно базовый, основной фаговый препарат, производство которого находится в США, и на основе него создаются фаговые препараты индивидуального производства непосредственно в стационаре микробиологом и клиническим фармакологом [25]. Полученный таким образом препарат применяют локально в условиях операционной раны. После выполнения хирургической санации операционной раны препарат фагов в составе гидрогеля наносят на доступную поверхность эндопротеза или вводят непосредственно в рану. Операционная рана после этого зашивается [14]. Исходя из результатов проведенного нами анализа литературных источников, комбинированное применение, т.е. внутривенное и локальное введение в инфицированный сустав использовали лишь в 10 случаях [10, 18].

Титр фагов и длительность курса фаготерапии

Необходимо отметить, что режимы дозирования для фаготерапии не установлены в связи с малоизученностью данного метода. Режим дозирования в исследованиях, включенных в анализ, характеризовался тем, что титр фаговых препаратов варьировал от 1×10⁷ до 1×10¹¹ БОЕ (бляшкообразующих единиц), а продолжительность применения фаготерапии — от однократного применения до 7 нед.

N. Cesta с соавторами применили монофаги в комбинации с антибактериальными препаратами [15]. Фаготерапию монофагами также провели и Е. Fedorov с соавторами [21]. Во всех остальных случаях авторы использовали «коктейль», состоящий из нескольких бактериофагов [8, 9, 10, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 24].

Осложнения фаготерапии

Во всех описанных клинических случаях не было зарегистрировано значимых осложнений, связанных с применением бактериофагов, что согласуется с общими данными о безопасности фаготерапии. В некоторых случаях были зарегистрированы незначительный подъем температуры тела, локальная гиперемия, которые разрешались самостоятельно [13]. Также при введении фагов внутривенным путем отмечали умеренный подъем уровня трансаминаз АЛТ/АСТ в крови, который снижался до нормальных значений после отмены фаготерапии [10, 17].

Особенности применения фагов в ране

Одной из особенностей применения фагов является стремление повлиять на изменение pH операционной раны, для чего после хирургической процедуры в область операции и каждый раз перед введением фагов в дренаж вводили 5 мл бикарбоната натрия (1,4%) [13].

Об этом же упоминают T. Tkhilaishvili с соавторами в своем исследовании. Они обрабатывали операционное поле и тщательно промывали рану 2–3% раствором бикарбоната натрия; при этом авторы уточняют, что антисептический раствор ими не применялся. Целесообразность такой тактики обусловлена стремлением изменить кислотность среды в сторону щелочной и тем самым избежать риска разрушающего действия антисептиков на фаги, что теоретически повысит эффективность бактериофаготерапии [13].

Эффективность фаготерапии у пациентов с перипротезной инфекцией

Фаготерапию в опубликованных работах оценивают как эффективную, когда происходит купирование инфекционного процесса в тяжелых случаях ППИ тазобедренного и коленного суставов, вызванной антибиотикорезистентными бактериями. Полное купирование инфекционного процесса без рецидивов ППИ отмечается в 42 случаях (89,4%), рецидив ППИ описан только в 5 случаях (10,6%). Следует отметить, что пациентам, у которых был отмечен рецидив ППИ, проведены повторное хирургическое лечение и дополнительный курс фаготерапии, после чего была отмечена стойкая ремиссия за весь период наблюдения, который составлял от 5 до 36 мес. [8, 18, 24].

ОБСУЖДЕНИЕ

Возрождение интереса к фаготерапии объясняется увеличением числа возбудителей ППИ, устойчивых к антибактериальным препаратам, при этом фаготерапия может использоваться и как дополнение к антибиотикам, и как самостоятельный альтернативный метод лечения ППИ [26].

Бактериофаги являются самовоспроизводящимися вирусными частицами, и однократного введения теоретически должно быть достаточно для лечения бактериальной инфекции. Однако некоторые исследования показали, что использование нескольких доз фагов лучше, чем однократная доза [27, 28].

Во всех случаях лечения ППИ, описанных в анализируемых публикациях, фаготерапия сопровождалась антибактериальной терапией: назначались доксициклин SAT, моноциклин, даптомицин, цефтазидим, ципрофлоксацин и рифампицин, колистин, меропенем, амоксициклин, цефтаролин. На сегодняшний день отказ от антибиотиков запрещен законом и всеми нормами лечения инфекционных процессов в организме человека, именно поэтому монотерапию бактериофагами, как правило, не применяли. При этом не следует их противопоставлять, потому что в ряде исследований фаги рассматривают как полезное дополнение к антибиотикотерапии [29, 30]. Также есть работы, авторы которых выдвигают теорию об увеличении чувствительности к антибактериальным препаратам на фоне использования бактериофаготерапии, в частности при инфекции, вызванной возбудителями с множественной лекарственной устойчивостью [13, 31].

При оценке безопасности фаготерапии в 33 случаях из 45 нежелательных реакций не отмечено. В оставшихся 12 случаях описаны следующие реакции. E.J. Cano с соавторами провели курс из 40 доз внутривенного введения фага KpJH46Φ2 одному пациенту и описали нежелательные явления в виде незначительного и периодически возникающего зуда в правой нижней конечности, в которой находился очаг воспалительного процесса, примерно через 2 нед. после начала терапии, при этом явных побочных эффектов от инфузий не регистрировали [9]. T. Tkhilaishvili с соавторами сообщают, что через 4 нед. после реимплантации прием колистина и цефтазидима был прекращен из-за нефротоксичности (скорость клубочковой фильтрации достигла 12 мл/мин.) и нейротоксичности (спутанность сознания, дезориентация и возбуждение), при этом это нежелательное явление авторы никак не связывают с фаготерапией. Авторы заявляют, что это обстоятельство требует уточнения, и отразили его для полноты клинической картины [13].

Обращает на себя внимание еще одно осложнение, описанное Т. Ferry с соавторами. На фоне применения «коктейля» из фагов PP1493 и PP1815 в титре 1×10⁹ ед./мл через 5 дней после операции и начала фаготерапии у пациента развился инфаркт миокарда. Потребовалось экстренное стентирование с двойной антитромбоцитарной терапией салициловой кислотой и тикагрелором (антагонист рецептора P2Y12). Это осложнение может напрямую быть связано с цитокиновыми реакциями и повышением концентрации маркеров воспаления при применении фагов, с активизацией тромбоцитарного звена и развитием тромбозов [14].

J. Schoeffel с соавторами сообщают о росте показателей АСТ и АЛТ до 136 ммоль/л и 86 ммоль/л соответственно после третьей внутривенной дозы бактериофагов, в связи с чем введение было прекращено [19]. Об аналогичном эффекте сообщают J.B. Doub с соавторами — после введения трех доз бактериофагов у пациентки наблюдали повышение уровня АСТ и АЛТ в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы. Спустя четыре дня после отмены фагов показатели нормализовались. Однако в другом клиническом случае те же J.B. Doub с соавторами сообщают, что при применении литических бактериофагов против метициллинрезистентного золотистого стафилококка (MRSA) у пациента не было никаких побочных реакций, и ежедневные анализы не выявили какого-либо нарушения функции печени, поэтому синдром цитолиза гепатоцитов с ростом внутриклеточных аминотрансфераз нужно на этом этапе трактовать с определенной осторожностью как проявление эндотоксикоза, обусловленного лизисом бактерий [10].

Наиболее ожидаемое осложнение приведено в клиническом случае, описанном N. Cesta с соавторами. Эпизод представлял собой классическую реакцию на введение бактериофага (phage Pa53) — повышение температуры тела до 39°C и озноб после первого введения 10 мл в дренаж, в связи с чем пациенту впоследствии снизили дозировку фагового препарата до 5 мл кратностью 3 раза в день со 2-го по 15-й день лечения фагом. При последующем введении каких-либо побочных реакций не отмечено. Несмотря на то, что титр фага был довольно низким (10³ БОЕ/мл), авторы были вынуждены применить фаготерапию и вводить препарат в дренаж в течение 14 дней по настоянию пациента. При этом контроль за уровнем эндотоксина в растворе с фагами уже не проводили, поэтому, с чем конкретно была связана пирогенная реакция, осталось невыясненным [15].

Интересное наблюдение приводят C. Ramirez-Sanchez с соавторами. Пациентка в возрасте 61 года успешно получила два курса бактериофаготерапии, проведенных во время двухэтапного лечения ППИ коленного сустава, вызванной золотистым стафилококком (MSSA). При использовании «коктейля» AB-SA01, который включал три фага (J-Sa36, Sa83 и Sa87), при уровне в нем эндотоксина меньше единицы (<1 ЕД/мл) авторы не отметили осложнений, связанных с введением бактериофагов. Но при оценке гуморального ответа на парентеральное введение фага в сыворотке крови были выявлены нейтрализующие фаг антитела. Они присутствовали в сыворотке крови пациентки как в начале лечения (наличие антител к фагам может быть нормой для человеческой популяции), так и по завершении фаготерапии, причем в повышенной концентрации. В связи с этим при развитии гуморального иммунного ответа на введение фагов можно ожидать уменьшение их титра, что допустимо расценивать как нежелательные явления фаготерапии [20].

Ряд авторов сообщают о применении фаготерапии при тяжелом течении хронической ППИ, вызванной полирезистентными патогенами, у пациентов с ревизионными стабильными конструкциями (мегаэндопротезами). После рецидивов ППИ у пациентов, получивших стандартные методы лечения, такие как DAIR, одно- и двухэтапное хирургическое лечение с установкой спейсера, и даже резекционную артропластику, применялась фаготерапия с целью сохранения мегаэндопротезов [8, 9, 10, 14, 15, 17, 19, 20].

В 13 случаях рецидива ППИ при отсутствии признаков расшатывания компонентов мегаэндопротеза пациентам проводили Phago — DAIR с заменой пары трения, после чего начинали комбинированную терапию бактериофагами и антибиотиками [8, 10, 14, 15, 17]. Эта методика была применена в тех случаях, когда удаление инфицированного протеза однозначно могло привести к потере анатомических структур конечности.

E.J. Cano с соавторами и Т. Ferry с соавторами описали следующую тактику: в связи с дефицитом мягких тканей в области инфицированного сустава и предположением о возможном длительном заживлении послеоперационной раны, при обязательном отсутствии признаков расшатанности эндопротезов, проводили артроскопическую санацию через выполненные переднемедиальный и переднебоковой порты. В ходе санации промывали инфицированный протезированный сустав только физиологическим раствором и в конце процедуры вводили по 30 мл суспензии фага, после чего кожные раны от портов ушивали [9, 16]. Отсутствие рецидивов свидетельствовало о правильно выбранной тактике.

J. Schoeffel с соавторами описывают применение бактериофагов на фоне рецидива ППИ тазобедренного и коленного суставов после установки спейсеров. При рецидиве ППИ, вызванной MRSA, пациенту была проведена повторная установка спейсеров тазобедренного и коленного суставов с ванкомицином и тобрамицином, после чего применен «коктейль» фагов (SaWIQ0488ø1) вместе с этиотропной антибактериальной терапией (даптомицин, рифампицин) [19].

Аналогичные случаи описывают T. Tkhilaishvili с соавторами и С. Ramirez-Sanchez с соавторами. Авторы также получили рецидив ППИ коленного сустава после выполнения первого этапа лечения, в связи с чем инфицированный спейсер был удален, и вместо него был установлен новый спейсер, содержащий антибиотик (ванкомицин/тобрамицин)/(гентамицин, клиндамицин) с назначением этиотропной антибактериальной терапии (ванкомицин)/(рифампицин, доксициклин) и с дальнейшим применением бактериофаготерапии (AB-SA01 (J-Sa36-Sa83-Sa87)) [13, 20].

A.S. Neuts с соавторами применили комбинированную терапию бактериофагами и антибиотиками у пациента после рецидивирующего течения ППИ тазобедренного сустава, вызванной полирезистентным Enterococcus faecalis. Пациенту была выполнена резекционная артропластика с удалением всех компонентов инфицированного эндопротеза, после чего были применены терапия фагами и этиотропная антибактериальная терапия. Об успешности терапии можно судить по описанию авторами результата лечения: прием всех антибиотиков был прекращен, на контрольном осмотре пациент не предъявлял жалоб [18].

E. Fedorov с соавторами проводили фаготерапию предложенным ими оригинальным методом, ранее не описанным ни в одной из опубликованных статей. Авторы добавили фабричные бактериофаги в костный цемент для местной терапии фагами и также дополнительно вводили фаги через дренажную трубку в первый день после операции, после чего дренаж удаляли, и далее пункционным методом в течение 9 дней вводили фаг в область эндопротеза. Эффективность, по утверждению авторов, составила 95% [21].

Вызывают определенный интерес также исследования, направленные на изучение взаимодействия фагов с антибиотиками. N. Cesta с соавторами показали, что минимальная подавляющая концентрация меропенема на конкретную бактерию-возбудитель ППИ P. aeruginosa составляла 8 мкг/мл. При этом авторами отмечено, что воздействие на нее бактериофага с концентрацией 10⁸ БОЕ/мл в течение 24 ч. не привело к эрадикации бактерии-возбудителя ППИ, тогда как при сочетании бактериофага в аналогичном титре с меропенемом, применяемом даже в более низкой концентрации в 1 мкг/мл, уже в течение 24 ч. можно добиться эрадикации возбудителя [15].

При использовании фаготерапии для лечения ППИ необходимо различать эффективность применения фаготерапии и эффективность лечения ППИ — это два совершенно не тождественных друг другу явления, что отражает суть применения фагов.

T. Ferry с соавторами для контроля эффективности фаготерапии прибегали к открытой биопсии тканей и методом ПЦР исключали наличие ДНК стартового возбудителя S. aureus после фаготерапии. Отсутствие в перипротезных тканях целевого для фага возбудителя, а также его ДНК, были критерием эффективности применения фага [8]. Точно также поступили J. Schoeffel с соавторами, когда при повторной установке спейсера они не обнаружили признаков инфекции после взятия биоптатов и несмотря на это ввели бактериофаг SaWIQ0488ø1 в дозе 1,2×10⁹ ЕД в 10 мл NS. В дальнейшем при бактериологическом исследовании все интраоперационные бактериологические посевы из мягких тканей, бедренного канала и девитализированной бедренной кости дали отрицательный результат [19].

Для доказательства эффективности фаготерапии C. Ramirez-Sanchez с соавторами провели у пациента многократные (n = 25) посевы синовиальной жидкости и раневых биоптатов. По результатам бактериологического исследования все материалы не были контаминированы MSSA, наличие которого определяли до фаготерапии [20]. Такая обнадеживающая ситуация возможна только при ППИ, вызванной одним возбудителем, против которого применяется определенный фаг, с предварительной оценкой чувствительности возбудителя к нему.

В случаях ППИ, вызванной несколькими возбудителями, возможно достичь эрадикации целевого (одного) возбудителя конкретным фагом или «коктейлем» фагов и тем самым добиться положительного результата фаготерапии, но не достичь купирования ППИ. Развившийся далее рецидив ППИ поддерживается уже следующим, конкурентным предыдущему возбудителем, который до того находился в состоянии состязательного антагонистического подавления и после устранения фагами конкурента занял освободившуюся нишу в сценарии течения ППИ [11].

Есть следующие подтверждения этой гипотезы.

В 4 (9%) случаях из 45 произошла смена ведущего возбудителя ППИ:

1. faecalis сменился на MRSA;
2. aeruginosa и MSSA сменились на «комменсалов» — Citrobacter koseri;
3. aureus сменился на P. aeruginosa, Achromobacter spp. и Proteus mirabilis;
4. aeruginosa сменился MRSE.

J.B. Doub с соавторами описали рецидив ППИ после применения литического бактериофага E. faecalis. Причиной рецидива определили MRSA, что потребовало ампутации у пациента конечности ниже колена [32].

T. Ferry с соавторами описывают рецидив ППИ, приводя клинический пример использования двух фагов против S. aureus — PP1493 и PP1815. Через 5 сут. из раны были выделены другие возбудители ППИ — P. aeruginosa и Achromobacter spp., а также Proteus mirabilis, которые были расценены как ко-инфекты, при этом роста S. aureus не выявили. Исходные препараты в схеме антибактериальной терапии были заменены на цефтазидим, ципрофлоксацин и рифампицин [16].

Смену возбудителя с рецидивом ППИ после целевой фаготерапии против P. aeruginosa (она всегда целевая) описывают также и T. Tkhilaishvili с соавторами. Через 2 нед. после эксплантации протеза у пациента появились гнойные выделения, по поводу чего были проведены санация и замена спейсера. По результатам бактериологического исследования из образцов соникационной жидкости был выделен штамм MRSE, но при этом не была выделена P. aeruginosa, против которой изначально была применена фаготерапия. На основании этих результатов была проведена корректировка этиотропной антибактериальной терапии: меропенем был заменен даптомицином (по 700 мг каждые 48 ч.), который добавляли к колистину для внутривенного введения и цефтазидиму. После антибактериальной терапии при ревизионном протезировании были взяты биоптаты, в ходе анализа которых роста патогенных микроорганизмов не выявили. Таким образом, эффективная фаготерапия привела к рецидиву ППИ со сменой возбудителя и последующим назначением этиотропной антибиотикотерапии с учетом изменения возбудителя в очаге ППИ, обеспечив тем самым клинический эффект лечения ППИ [13].

Схожий клинический случай описали N. Cesta с соавторами. На 14-й день применения фага Pa53 и антибактериальной терапии (меропенем) у пациента сформировался свищ при отсутствии покраснения, отека или боли на стороне поражения. Из свищевого хода взяли мазок, и в результате проведенного бактериологического исследования был верифицирован метициллинрезистентный S. hominis, но P. aeruginosa уже отсутствовала, что констатирует эффективность проведенной фаготерапии [15].

Лечение ППИ с применением адъювантной фаготерапии не всегда эффективно. Из 45 представленных случаев в 2 наблюдениях пришлось прибегнуть к ампутации из-за рецидива ППИ со сменой возбудителя [16, 32].

Эффективность лечения ППИ всегда описывается в соответствии с критериями сроков наблюдения. Для оценки отдаленных результатов критерием служит отсутствие рецидива ППИ, например, в течение 2 лет после завершения лечения, или отсутствие свищей в области протезированного сустава. При оценке ближайших результатов критерием эффективности лечения ППИ служит уровень С-реактивного белка в пределах референтных значений — от 0 до 5 мг/л.

T. Ferry с соавторами главным признаком эффективности лечения ППИ с использованием фагов считают стерильность синовиальной жидкости без признаков суперинфекции и отрицательные результаты ПЦР. Сам факт наличия свища с выделением синовиальной жидкости и повышение уровня содержания в крови С-реактивного белка до 20 мг/л в течение 11 мес. как проявление ППИ, вызванной культуронегативными организмами, ими не учитывается [8].

E.J. Cano с соавторами указывают срок наблюдения за пациентами с ППИ, лечение которых проводилось с применением фагов, до 34 нед. с исчезновением местных симптомов и признаков инфекции и восстановлением функции протезированного сустава [9].

T. Ferry с авторами после применения антистафилококковых фагов PP1493 и PP1815 в гидрогеле при MRSA отметили на 5-е сут. в гематоме области послеоперационного рубца появление новых возбудителей — P. aeruginosa, Achromobacter spp. и Proteus mirabilis. При этом возбудитель ППИ, против которого проводилась таргетная фаготерапия, не выделялся. Дальнейшее лечение ППИ было неэффективно. Через год после фаготерапии была выполнена трансфеморальная ампутация нижней конечности. Во время ампутации взяты биоптаты, и по результатам бактериологического исследования в образцах ткани регистрировали наличие нескольких патогенов — Streptococcus anginosus, Finegoldia magna, P. mirabilis и S. aureus (генетически различный с первоначальным возбудителем). Патоморфологический анализ костной ткани не выявил инфильтрации воспалительными клетками. Авторы констатируют факт эрадикации одного штамма фагами (эффективная фаготерапия) при прогрессировании перипротезной полимикробной инфекции [16].

Одной из основных причин неудачного лечения ППИ являются бактерии, которые образуют биопленку на ортопедических имплантатах, поскольку за счет способности образовывать биопленки бактерии получают повышенную устойчивость к антибактериальным препаратам [33, 34]. В последние годы предприняты попытки разрушить биопленки для увеличения эффективности антибактериальных препаратов. Появляются публикации, авторы которых демонстрируют, что бактериофаги способны не только разрушать бактериальную биопленку, увеличивая эффективность антибактериальных препаратов, но и лизировать бактерии, вызвавшие ППИ внутри биопленок [17, 35]. Более того, есть мнение, что фаги способны проникать через бактериальную биопленку и самостоятельно усиливать свою локальную концентрацию для достижения мощного терапевтического эффекта [11].

Фаготерапия имеет огромный потенциал для лечения ППИ, вызванной антибиотикорезистентными бактериями. В США достигли первого консенсуса о выборе алгоритма фаготерапии при лечении ППИ, что подчеркивает серьезные намерения наших зарубежных коллег в создании нового направления антибактериальной терапии [26]. Надеемся, что будет положено начало широкому применению фаготерапии в отечественной клинической практике.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выполненный нами анализ литературы показал, что можно говорить о реализованных возможностях, безопасности (сравнительно легкой переносимости пациентами) и эффективности комбинированной терапии фагами и антибактериальными препаратами. Бактериофаготерапия представляет собой перспективное направление в борьбе с резистентными формами возбудителей ППИ. Доклинические и клинические исследования с использованием фаготерапии с антибактериальными препаратами демонстрируют очень хорошие результаты. Однако описанных случаев недостаточно для формирования клинических рекомендаций по выбору наиболее эффективного пути введения и длительности применения фаготерапии, в связи с чем необходимы дополнительные исследования с глубоким анализом особенностей, безопасности и эффективности ее применения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Заявленный вклад авторов

Шералиев Т.У. — концепция обзора, поиск и анализ литературы, написание текста рукописи.

Самохин А.Г. — поиск и анализ литературы, написание текста рукописи.

Таштанов Б.Р. — поиск и анализ литературы, написание текста рукописи.

Корыткин А.А. — концепция обзора, поиск и анализ литературы, редактирование текста рукописи.

Павлов В.В. — концепция обзора, поиск и анализ литературы, редактирование текста рукописи.

Все авторы прочли и одобрили финальную версию рукописи статьи. Все авторы согласны нести ответственность за все аспекты работы, чтобы обеспечить надлежащее рассмотрение и решение всех возможных вопросов, связанных с корректностью и надежностью любой части работы.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Возможный конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическая экспертиза. Не применима.

Информированное согласие на публикацию. Не требуется.

DISCLAIMERS

Author contribution

Sheraliev T.U. — review concept, literature search and review, editing the manuscript, drafting the manuscript.

Samokhin A.G. — literature search and review, drafting the manuscript.

Tashtanov B.R. — literature search and review, drafting the manuscript.

Korytkin A.A. — review concept, literature search and review, editing the manuscript.

Pavlov V.V. — review concept, literature search and review, editing the manuscript.

All authors have read and approved the final version of the manuscript of the article. All authors agree to bear responsibility for all aspects of the study to ensure proper consideration and resolution of all possible issues related to the correctness and reliability of any part of the work.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Disclosure competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Ethics approval. Not applicable.

Consent for publication. Not required.

About the authors

Taalaibek U. Sheraliev

Tsivyan Novosibirsk Research Institute of Traumatology and Orthopaedics

Author for correspondence.
Email: sheraliev.taalai@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7261-2730
SPIN-code: 8092-9687
Россия, Novosibirsk

Alexander G. Samokhin

Tsivyan Novosibirsk Research Institute of Traumatology and Orthopaedics

Email: motorist@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-5599-3925

Cand. Sci. (Med.)

Россия, Novosibirsk

Baikozho R. Tashtanov

Tsivyan Novosibirsk Research Institute of Traumatology and Orthopaedics

Email: b.tashtanov95@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8553-9712
Россия, Novosibirsk

Andrey A. Korytkin

Tsivyan Novosibirsk Research Institute of Traumatology and Orthopaedics

Email: andrey.korytkin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9231-5891

Cand. Sci. (Med.)

Россия, Novosibirsk

Vitaliy V. Pavlov

Tsivyan Novosibirsk Research Institute of Traumatology and Orthopaedics

Email: pavlovdoc@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8997-7330

Dr. Sci. (Med.)

Россия, Novosibirsk

References

Supplementary files