Outcomes of Oncological Endoprosthetics in Children and Adolescents with Malignant Limb Tumors (A Systematic Literature Review)

Abstract

.

Full Text

Введение.                         

Первичные злокачественные опухоли костей составляют 0,001% от всех впервые выявленных злокачественных новообразований. Заболеваемость составляет 1 случай на 100 000 населения, большая часть из них приходится на детский и подростковый возраст [1]. В прошлом единственным вариантом лечения была операция ампутации пораженной конечности. Даже при таком радикальном вмешательстве пятилетняя выживаемость после ампутации была неизменно низкой, особенно у детей, не превышая 20% [2].

С развитием химиотерапии и увеличением выживаемости пациентов с опухолями скелета встал вопрос об альтернативном ампутации лечении. В настоящее время не обнаружено убедительных данных о разнице в выживаемости и частоте местных рецидивов опухолей у пациентов после ампутации пораженной конечности и органосохраняющих операциях [3]. Однако, эндопротезирование у данной группы пациентов связано с высокой частотой различных осложнений, которые требуют дополнительных хирургических вмешательств, и препятствуя достижению удовлетворительного функционального результата [3].

Особенные осложнения, в виде расхождения длины конечностей (limb length discrepancy, LLD), возникают при работе с педиатрическим пациентами. Например, резекция дистальной части бедренной кости у детей младше 10 лет приводит к задержке роста конечности до 1,6 см каждый год, после чего разница в длине конечностей может достигать 10-20 сантиметров на момент окончания роста скелета [3]. Малые выборки и их гетерогенность в различных публикациях не позволяют полноценно проанализировать исходы онкоэндопротезирования у детей и подростков, что осложняет определение тактики лечения данной группы пациентов [4].

Цель исследования: является систематический обзор литературы с анализом исходов онкологического эндопротезирования у детей и подростков.

Материал и методы.

Проведен поиск и анализ литературы в электронных поисковых системах: Google Scholar, PubMed, ScienceDirect, Elibraby, по ключевым словам, «Endoprosthesis, tumors, children, эндопротезы, злокачественные опухоли, дети» с глубиной поиска до 2000 года.

Критерии включения публикации в исследование:

• Статьи на русском или английском языках
• Полный текст;
• Возрастная категория до 18 лет;
• Тип публикации: аналитические исследования случай-контроль, исследование клинической серии, клинические наблюдения.

Критерии исключения:

1) Удаление дубликатов;

2) Удаление источников без упоминаний об опухолях или эндопротезах;

3) В ходе изучения текста выяснялось, что не выполнялось онкоэндопротезирование, или выполнялось только взрослым;

4) Отсутствие отчета об осложнениях, либо отчет только об инфекционных осложнениях;

• Смешивание результатов эндопротезирования взрослых и детей;

Дизайн исследования с представлением количественных данных представлен на рисунке 1.

Рис. 1. Схема исследования.

Fig. 1. Research structure.

Выполнялся сбор и анализ следующих данных: количество пациентов, пол, возраст, период наблюдения, диагноз, локализация опухоли, тип устанавливаемого эндопротеза, наличие осложнений, результаты оценки функции конечности по шкале Musculoskeletal Tumor Society score (MSTS) в %, показатели выживаемости больных, анализ частоты и структуры осложнений после эндопротезирования. Для описания и классификации осложнений онкологического эндопротезирования в анализируемой литературе использовалась классификационная схема Henderson [5]. В соответствии с данной классификацией определены пять типов осложнений. В 2014 году Международным обществом по органосохраняющим операциям (International society of limbsparing surgery, ISOLS) данная классификация была дополнена шестым типом - педиатрическими осложнениями. Педиатрическая категория осложнений включает осложнения связанные с блокированием зоны роста и формированием деформации, а так же диспластические изменения сустава на фоне протезирования [5].

Сбор, хранение и анализ полученных данных проводились с помощью программы Microsoft Excel 2019. Для описания данных использованы абсолютные и относительные значения того или иного признака, а также медиана и межквартильный размах. С целью проверки нулевых гипотез использован непараметрический критерий Манна-Уитни. Различия признавались статистически значимыми при уровне двусторонней значимости p˂0,05.

Результаты.

По результатам поиска из 1869 публикаций, после применения всех критериев исключения отобрано 30 статей, по данным которых выполнен сбор и анализ интересующей информации [1, 6–34].  Отобранные источники включали данные о 792 пациентах, в возрасте от 2 до 18 лет, средний возраст которых, составил 11,4 года. Гендерное представительство включало 422 мальчика и 370 девочек. Средний период наблюдения за пациентами, указанный в публикациях, составил – 6,5 лет.

Согласно полученным данным, научные работы были представлены онкологическими и ортопедическими центрами, а также специализированными университетскими клиниками. В количественном выражении по публикациям преимущество принадлежало Китаю  [10, 21, 25, 29, 32, 33]. Так же выборка публикаций включала в себя работы из Великобритании [22, 26, 27, 30], США [9, 11, 18, 23], Египта [7, 34], Российской Федерации [1, 8], Польши [15, 20], Италии [17, 24], Ливана [12, 28]. Более подробно информация о географии, количестве и емкости публикаций по пациентам отражена на рисунке 2. 

Рис. 2. География проанализированных исследований, с указанием количество исследований/количество больных.

Fig. 2. The geography of the analyzed studies, indicating the number of studies/number of patients.

Структура морфологических диагнозов подтверждала известную статистику злокачественных новообразований опорно-двигательного аппарата у детей и подростков. Преобладали остеогенная саркома 716, (88,8%) и саркома Юинга 67 (8,3%) наблюдений. Остальные опухоли костей встречались крайне редко: один случай эмбриональной рабдомиосаркомы, хондросаркома - 3, гигантоклеточная опухоль с малигнизацией - 1, плеоморфная саркома - 5 наблюдений. Кроме того, в 13 случаях приведены пациенты, имеющие костные метастазы при первичном диагнозе остеосаркома и саркома Юинга.

Локализация опухолей, по поводу которых выполнялось эндопротезирование, представлена на рисунке 3. Преобладали, зона дистального отдела бедренной кости и проксимального отдела большеберцовой кости 573(71,1%) и 148(18,3%) наблюдений соответственно.

Рис. 3. Локализация опухолей

Fig. 3. Tumors localization

В органосохраняющей хирургии злокачественных поражений конечностей у детей наиболее востребованным является неинвазивно удлиняемый тип конструкции, с магнитным механизмом удлинения. По данным нашего исследования указанный вариант эндопротеза использован в лечении 540(67%) пациентов. Эндопротезы, удлиняемые хирургически (миниинвазивно, через ограниченный доступ), использовались значительно реже - 42 (5,2%). Модульные конструкции имплантов нашли применение у 211(26,2%) больных. В одном исследовании упоминались эндопротезы монолитной конструкции и изготовленные с помощью 3D печати 13 (1,6%).

Результаты лечения неразрывно связаны с возникающими осложнениями эндопротезирования. Структура и статистика осложнений в соответствии с классификацией Henderson [5] приведены в таблице 1. Зафиксировано 756 осложнений на 792 пациента, что составило 96%. Очевидно, что ряд пациентов имели по два и более осложнения.

Таблица 1. Структура осложнений (Henderson- ISOLS).

Тип осложнений	Варианты	Количество осложнений
I (Мягкотканные) Всего 82(11%) функциональные - 34(41%) дефект укрытия - 48(59%)	нейропатия  контрактура  дефекты связок и сухожилия, надколенника  расхождение раны  некрозы  замедленное заживление
II Асептическая нестабильность эндопротеза	Нестабильность эндопротеза при отсутствии структурных или инфекционных причин	74 (9,71%) в общей структуре осложнений
III Структурные Всего 134(17%) связанные с эндопротезом (поломка и выход из строя элементов конструкции, механизма удлинения) - 94(71%) связанные с костью (перипротезный перелом) -40(29%)	поломка механизма удлинения  поломка элементов протеза  перипротезный перелом
IV Инфекционные Всего 112(15%)	поверхностная инфекция мягких тканей  перипротезная инфекция  инфекция потребовавшая ампутации
V Онкологические осложнения Всего 188(25%)	локальный рецидив  метастатический рецидив
VI Педиатрические  осложнения Всего 166(22%)	LLD > 2 см  Деформация конечности  Дисплазия сустава, обусловленная наличием протеза (вывих, подвывих протеза)

В структуре по типам осложнений в анализируемой когорте пациентов превалировали онкологические и педиатрические осложнения. Реже всего приводились данные об асептической нестабильности импланта, вместе с тем данное осложнение встречалось у каждого десятого пациента. Детально структура осложнения по классификации Henderson-ISOLS представлена на рисунке 4.  

Рис. 4. Структура осложнений по типам Henderson-ISOLS (2014).

Fig. 4. Structure of complications, Henderson-ISOLS classification.

На основе собранных данных были рассчитаны показатели выживаемости эндопротезов и выживаемость пациентов. За выживаемость эндопротеза принимался факт возникновения ситуации, влекущей за собой необходимость ревизии с последующей заменой частей импланта, такой как поломки, глубокие инфекции, другие причины. Оценка проводилась за пятилетний период с момент установки протеза. В течении пяти лет ревизия потребовалась в 334(42%) случаях, таким образом пятилетняя выживаемость конструкции составила 58%. С учетом высоких показателей осложнений V типа, проведена оценка выживаемости пациентов на рубеже 5 и 10 лет, которая составила 80% и 78,5% соответственно.

Уровень качества жизни оценивался во всех публикациях по шкале Musculo-Skeletal Tumor Society score (MSTS). Некоторые исследователи использовали систему с максимальным счетом в 30 баллов, остальные предоставляли результаты в процентах. Для удобства и объединения, данных все результаты были переведены в проценты, где минимальный результат – 0%, а максимальный – 100%. После, данные были сгруппированы по длительности наблюдения за больными: менее 6-ти и более 6-ти лет, средний уровень качества жизни составил 85,23% и 80,77% соответственно (рис. 5).

p = 0,199

Рис. 5. Качество жизни в соответствии со шкалой оценки MSTS на рубеже меньше-больше 6 лет.

Fig. 5. Functional outcomes

Как было указано выше, топография новообразований имела преимущественную тропность к дистальному отделу бедренной кости – ДОБК и проксимальному отделу большеберцовой кости - ПОББК. Соответственно, большая часть пациентов с осложнениями после протезирования соответствовала указанной локализации. Данные, представленные в публикациях, позволяли оценить частоту осложнений применительно к ДОБК в 365 наблюдениях, и ПОББК в 51 случае. При этом количество всех осложнений для ДОБК составило 340(93,15%), ПОББК 37(72,54%). Вместе с тем, уровень качества жизни по MSTS был статистически значимо выше (p = 0,0256), в среднем в группе ДОКБ, где средний показатель составил 86,45%, против 73,96% в группе пациентов оперированных по поводу сарком ПОББК (рис. 6).

Рис. 6. Качество жизни при различных локализациях

Fig. 6. Functional outcomes by different localizations

Анализ частоты осложнений в зависимости от типа, установленного эндопротеза показал 538 осложнений на 530 пациентов, оперированных с имплантацией неинвазивно удлиняемых конструкций, что составило 101,51%. В группе инвазивных и модульных конструкций отмечены 161 осложнение на 197 пациентов, что составило – 81,72%. По итогам статистического анализа, по показателям MSTS, 5-тилетней выживаемости протеза и общей выживаемости, не выявлено  значимых различий в зависимости от типа эндопротеза (табл. 2).

Таблица. 2. Сравнение групп неинвазивно удлиняемых и модульных эндопротезов.

Признак сравнения	НЭ*	другие	p-value между признаками сравнения
Медиана MSTS	85%	74,29%	0,1421
Выживаемость протеза за 5 лет	54,3%	60,3%	0,3884

*НЭ – неинвазивно удлиняемый эндопротез

Обсуждение

Количество публикаций, посвященных проблеме лечения сарком скелета у детей имеет прогрессирующий рост в последнее десятилетие, что говорит с одной стороны об актуальности темы, с другой о накоплении и осмыслении данных об этом заболевании и современных возможностях лечения. В частности, в настоящее время в 80-85% случаев при саркомах костей у детей может быть применена хирургия сохраняющая конечность [35]. Указанные данные, делают актуальным получение современных данных о результатах подобного лечения. К сожалению, как указано в дизайне нашего исследования, из 1869 публикаций, должного качества, доступных для анализа материала, оказались всего 30 работ. 

До семидесятых годов двадцатого века преобладающий метод хирургического лечения сарком скелета позволял преодолевать рубеж пятилетней выживаемости не более чем в 25% случаев [36]. Возможности современных протоколов химиотерапии и хирургических технологий обеспечили достаточно высокие показатели выживаемости детей с костными саркомами у детей, с пятилетней выживаемостью 70% пациентов [35, 37]. По полученным нами в ходе анализа данным, показатель пятилетней выживаемости у детей достигает 80%. Подобные результаты в современных условиях позволяют ставить акцент не только о сохранении жизни, но и её качестве, наравне с детьми в общей популяции. Качество жизни зависит от результатов лечения, частоты и характера потенциальных осложнений агрессивной хирургии, и химиотерапии обеспечивающих достижение стойкой ремиссии.

Согласно полученным в исследовании данным, основным видом применяемых эндопротезов у детей при лечении сарком, является неинвазивно удлиняемые конструкции обеспечивающие возможности удлинения оперированной конечности на фоне роста и развития ребенка. Несмотря на высокий процент осложнений, структурного типа, показатели качества жизни пациентов для данной группы конструкции были более высокими. Что подтверждает приоритет мининвазивности в детской хирургии и ортопедии. К сожалению, неинвазивно удлиняемые конструкции в настоящее время не производятся в Российской Федерации.

Проведенный анализ частоты осложнений выявил крайне высокий показатель их частоты, что примерно согласуется с данными отдельных клинический серий, представленных в различных исследованиях. При этом практически 75% в структуре всех осложнений приходятся на неонкологический профиль, а связаны с инфекциями и еще чаще с различными ортопедическими осложнениями. По полученным данным, опухоли чаще всего возникали во время скачков роста (средний возраст пациентов 11,4 года), а областью первичной локализации чаще всего служили зоны роста, характеризующиеся максимальной активностью и обеспечивающими значительную часть роста организма (дистальный конец бедренной и проксимальный конец большеберцовой костей).Так, осложнения VI типа занимая второе место в структуре всех осложнений, ставят вопрос о необходимости активного участия детских ортопедов в оказании помощи детям после проведенного онкопротезирования. Некоторые авторы так же акцентируют внимание на данной проблеме [38].

С учетом крайне высокой частоты осложнений, обращает внимание уровень качества жизни по MSTS, в среднем 86,3% и 80,7% за первые 6 лет наблюдений и остальные последующие годы соответственно, особенно на фоне факта выхода из строя половины эндопротезов за 5 лет с момента установки. Предполагаемыми причинами такого несоответствия могут являться высокая субъективность используемой шкалы, а также игнорирование детьми имеющихся проблем ввиду высокой адаптации и приспосабливаемости. В ходе проведения исследования и подготовки статьи нами не найдены публикации, изучающие данный факт. Вместе с тем, некоторыми авторами ставиться вопрос о недостаточной эффективности шкал оценки качества жизни у ортопедических пациентов детского возраста в сравнении с взрослыми больными, в частности по шкале SF-36 [39]. Возможно, схожие особенности присущи и для оценки качества жизни детей анализируемой группы. Возможны и сугубо методологические особенности в возможностях шкалы связанных с категорией пациентов. Так, для пациентов, перенесших протезирование по поводу поражения дистального бедра, качество жизни сохраняется на более высоких значениях при высокой частоте онкологических осложнений. Так как при метастатическом рецидиве, высока вероятность гибели пациента, возникает невозможность дальнейшей оценки состояния его качества жизни, и конечный результат фиксируется на высоком уровне. В случаях же асептического расшатывания, процесс растянут на годы, обычно не менее 2-3 лет [40, 41], что скрывает клинику и не беспокоит ребенка.    

Важным аспектом выявленным в ходе проведенного исследования являетя практически полное отсутствие работ посвященных изучению закономерностей развития ортопедической группы осложнений, их профилактике и методам лечения у пациентов детского возраста. Несмотря на дистракционные возможности современных конструкций, механизм удлинения является достаточно сложным с инженерной точки зрения. Как показал анализ, часто возникают его пломки, что не позволяет компенисировать формирующуюся разновеликость конечностей. Технические решения обеспечивающие эндопротезу свойство удлинения, требуют для себя достаточного пространства, что в конечном итоге диктует протяженность резекции кости. Одним из возможных преодолений  данного недостатка с одной стороны является поиск более совершенных технических решений, с другой стороны, когда это возможно по онкологическим принципам, возможно более предпочтительна хирургия сохраняющая ростковую зону и сустав. Данные исследования, посвященные ограниченным резекциям и техникам биологической реконструкции в хирургии злокачественных новообразований скелета у детей являются актуальными [42–45].

Заключение.

Полученные в ходе исследования результаты, показывают высокий интерес к проблеме эндопротезирования у детей со злокачественными новообразованиями скелета. Вместе с тем количество емких публикаций позволяющих анализировать накопленный мировой медицинской практикой материал, не так значительно. Проведенный анализ показал, крайне высокую частоту осложнений онкопротезирования у растущего ребенка, причем преимущественно неонкологического характера. Это диктует необходимость совершенствования технологий онкопротезирования, поиска и развития альтернативных решений позволяющих сохранить собственный потенциал роста, а так же определяет важность участия детского травматолога-ортопеда в лечении и наблюдении данной категории пациентов.