Индексы системного воспаления в прогнозировании ранних инфекций после артропластики

Полный текст

Введение

            Инфекционные осложнения после артропластики являются серьезной проблемой как для пациента, так и для лечебного учреждения, в связи с чем прогнозирование таких осложнений имеет важное клиническое значение. Среди сывороточных маркеров воспаления очень важно найти простой и эффективный метод выявления риска инфекций на этапе подготовки пациента к эндопротезированию.

            Общий анализ крови (ОАК) является простым, недорогим и информативным методом исследования, однако диагностические возможности отдельных форменных элементов ограничены, поскольку каждый из них отвечает за определенный процесс в борьбе организма в инфекцией.

            В последние годы в разных областях медицины все чаще стали использовать комбинацию отдельных параметров ОАК для оценки прогноза тяжести течения заболеваний, которые получили название новые интегральные маркеры воспаления. К ним относятся SII (Systemic Immune-Inflammation Index) - индекс системного воспаления, SIRI (Systemic Inflammation Response Index) - индекс системного воспалительного ответа и AISI (Aggrega te Index of Systemic Inflammation) - совокупный системный индекс воспаления. Эти индексы объединяют несколько параметров крови, что повышает их информативность по сравнению с отдельными маркерами. Они комплексно отражают активность лейкоцитов, нейтрофилов, моноцитов и тромбоцитов, играющих ключевую роль в инфекционном процессе.

            Показатель SII математически соотносит тромбоциты, нейтрофилы и лимфоциты и, как было показано, является хорошим предиктором развития синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) и сепсиса у пациентов с одонтогенным абсцессом [1].

            Расчет показателя SIRI включает количество нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов и доказал свою полезность в прогнозировании успешной реимплантации протеза после двухэтапных ревизионных операций («1,5-этапные ревизионные артропластики») в хронических случаях ППИ [2].

            Показатель AISI, отражающий соотношение нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов и тромбоцитов, является инструментом прогнозирования заболевания и смертности при различных воспалительных заболеваниях [3]. Индекс AISI является более точным предиктором тяжести одонтогенного абсцесса по сравнению с другими системными воспалительными маркерами и СРБ, а его внедрение в клиническую практику может улучшить раннее выявление пациентов с высоким риском, что приведет к улучшению результатов лечения и снижению вероятности развития осложнений [4].

            В области ортопедии и травматологии эти биомаркеры были полезны для количественной оценки степени хирургической травмы и установления рекомендаций для различных протоколов остеосинтеза [5, 6].

            Мы предположили, что индексы воспаления SIRI, SII, AISI, благодаря своей способности отражать системное воспаление и иммунный дисбаланс, могут быть полезны для прогнозирования риска ранних инфекционных осложнений в области эндопротеза после артропластики. Гипотеза данного исследования заключается в том, что названные индексы могут указывать на скрытое воспаление или раннюю бактериальную колонизацию организма, способствующую развитию ранних инфекционных осложнений после артропластики.

Цель исследования - на этапе планирования артропластики крупных суставов определить возможности использования индексов системного воспаления (SII, SIRI, AISI) для прогноза риска развития ранних инфекционных осложнений.

Материалы и методы

Одноцентровое ретроспективное нерандомизированное сравнительное исследование проведено в условиях ФГБУ «ФЦТОЭ» Минздрава России (г. Чебоксары), далее – Центр, в соответствии с Хельсинкской декларацией и при одобрении локального этического комитета (протокол №14 от 01.07.2025). Информированное согласие не требовалось в связи с ретроспективным характером исследования.

Выборка включала случаи первичного эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава (n=6036), выполненного в Центре, с изучением данных медицинской информационной системы. Критерии включения: взрослые пациенты (≥18 лет) с шифрами заболеваний M17.0-M17.9 и М16.0-М16.9 по МКБ-X. Критерии исключения: пациенты с ревизионными вмешательствами, инфекционными артритами, системными заболеваниями.

К 1 группе отнесены пациенты без последующего развития инфекции после первичного эндопротезирования, проведенного в 2023г. (n=5843); ко 2 группе – пациенты с ранней глубокой и поверхностной инфекцией в области эндопротеза (n=193), оперированные в период с 2015 по 2023гг. (период расширен ввиду редкости встречаемости ранних инфекционных осложнений) (Табл. 1).

Таблица 1

Характеристика групп исследования

		Группа 1 (без инфекции) (n=5843)	Группа 2 (с инфекцией) (n=193)	p
Пол	Мужчины, n	2102	78	0,235
	Женщины, n	3741	115
Сустав	Коленный, n	2895	99	0,686
	Тазобедренный, n	2948	94
Возраст, лет		64 [57 – 70]	62 [54 – 68]	0,0067
Индекс массы тела (ИМТ), кг/м2		30,5 [27, 2 – 34, 1]	31,0 [26, 7 – 34, 5]	0,6153

 

Группы исследования были сопоставимы по полу, ИМТ и соотношению оперированных коленных и тазобедренных суставов. Группа 2 достоверно отличалась от группы 1 по возрасту с преобладанием пациентов более молодых пациентов (p<0,05).

Помимо демографических характеристик (пол, возраст, ИМТ), оценивались лабораторные данные (ОАК с подсчетом форменных элементов - нейтрофилы, моноциты, лимфоциты, тромбоциты) при поступлении пациентов в стационар перед первичной имплантацией эндопротеза коленного или тазобедренного сустава; диагноз при поступлении (МКБ-X). Индексы системного воспаления рассчитывались по следующим формулам:

SIRI — индекс системного воспалительного ответа = количество нейтрофилов × количество моноцитов ÷ количество лимфоцитов;

SII — индекс системного воспаления = количество нейтрофилов × количество тромбоцитов ÷ количество лимфоцитов;

AISI — совокупный системный индекс воспаления = количество нейтрофилов × количество моноцитов × количество тромбоцитов ÷ количество лимфоцитов.

В ходе исследования анализировали как отдельные исследуемые показатели, так и их совокупность: «пол», «индекс массы тела», «возраст», «сустав», «показатель системного воспаления SII», «показатель системного воспаления SIRI», «совокупный системный индекс воспаления AISI».

На первом этапе исследования был проведен расчет количественных показателей, в том числе индексов системного воспаления, с оценкой чувствительности и специфичности каждого из факторов и их пороговых значений. С целью улучшения точности прогноза инфекции критерии были объединены с построением многофакторной регрессионной модели. Вклад категориальных признаков (пол, сустав) в развитие ранних инфекционных осложнений определяли методом логистической регрессии.

На втором этапе многофакторная модель риска ранних инфекционных осложнений после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов тестировалась с использованием машинного обучения на основе искусственного интеллекта, позволяющего проверить достоверность полученных на первом этапе результатов. В качестве модели для тестирования предложенного алгоритма прогноза ранних инфекционных осложнений была выбрана взвешенная логистическая регрессия (ввиду наличия категориальных данных, бинарной классификации и несбалансированности данных - редкость возникновения ранней инфекции). Эта модель эффективно борется с дисбалансом классов, улучшает калибровку предсказанных вероятностей, сама оцифровывает категориальные данные.

Статистический анализ выполнен с использованием программного пакета Medcalc и встроенной библиотеки описательной статистики Python statistics для программ на языке Python. Оценка нормальности распределения непрерывных переменных проводилась с использованием теста Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка (для выборки объемом n=193). Для количественных показателей с распределением, отличным от нормального, рассчитывали медиану и межквартильный диапазон. Для категориальных переменных межгрупповая значимость исследовалась с помощью хи-квадрат или точного критерия Фишера. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Для определения диагностической мощности предлагаемых сывороточных биомаркеров (пороговые значения, AUC — площадь под кривой, 95% ДИ — доверительные интервалы, чувствительность и специфичность) была построена кривая рабочей характеристики приемника (ROC). Для определения оптимального порогового значения для каждого из биомаркеров использовался индекс Юдена (индекс Юдена = чувствительность + специфичность – 1, диапазон от 0 до 1). Многофакторный анализ проведен с помощью построения многофакторной регрессионной модели на основе взвешенной логистической регрессии.

Результаты

            Значения индексов системного воспаления SIRI, SII, AISI у пациентов группы 2 были статистически достоверно выше (Табл. 2).

Таблица 2

Сравнение показателей системного воспаления в группах исследования

	Группа 1 (без инфекции) (n=5843)	Группа 2 (с инфекцией) (n=193)	p
SIRI	1,1 [0, 8 – 1, 6]	1,2 [0, 9 – 1, 8]	0,0195
SII	484,0[349, 8 – 676, 2]	533,9 [363, 6 – 770, 7]	0,0191
AISI	280,1 [185, 7 – 427, 4]	326,6 [201, 2 – 489, 3]	0,0054

На основе программного анализа всех исследованных случаев получены пороговые значения возраста, ИМТ, SIRI, SII, AISI, сопряженные с ранней инфекцией. Среди изучаемых параметров AISI имел наиболее значимую диагностическую ценность (AUC=0,56, с чувствительностью 54,4% и специфичностью 56,8%) (Табл. 3).

Таблица 3

ROC-анализ индексов системного воспаления, возраста и ИМТ

Параметры	Возраст	Индекс массы тела	SIRI	SII	AISI
Пороговые значения	≤ 61	> 32,5	> 0,8	> 498,9	> 312,2
AUC (95% ДИ)	0,56 (0,55–0,57)	0,51 (0,50–0,52)	0,55 (0,54–0,56)	0,55 (0,54–0,56)	0,56 (0,55–0,57)
Чувствительность (95% ДИ)	48,2 (41,0–55,5)	40,9 (33,9–48,2)	86,5 (80,9–91,0)	58,0 (50,7–65,1)	54,4 (47,1–61,6)
Специфичность (95% ДИ)	61,4 (60,2–62,7)	64,7 (63,5–66,0)	22,1 (21,0–23,2)	52,7 (51,4-54,0)	56,8 (55,5–58,0)
Положительная прогностическая ценность, %	4,0	3,7	3,5	3,9	4,0
Отрицательная прогностическая ценность, %	97,3	97,1	98,0	97,4	97,4
Точность, %	61,0	64,0	24,1	52,9	56,7

 

На Рис. 1 представлены ROC-кривые значимости количественных факторов (индексов системного воспаления - SIRI, SII, AISI; ИМТ и возраста) в качестве предикторов ранней инфекции после эндопротезирования суставов. Площадь AUC под ROC-кривой графика чувствительности и специфичности варьирует от 0 до 1, показывая корреляцию исследуемого показателя с наличием инфекции. Чем ближе результат AUC к 1, тем выше информативность интегративного показателя.

 

 

 

 

Рис.1. ROC-кривые исследуемых признаков

 

            Для повышения точности прогноза инфекционных осложнений мы решили провести анализ совокупности нескольких факторов со стороны пациента, которые являются независимыми, объективными и невозможными для сокрытия: «пол», «индекс массы тела», «возраст», «сустав», «показатель системного воспаления SII», «показатель системного воспаления SIRI». Показатель системного воспаления AISI был исключен из анализа в силу его высокой корреляции с другими показателями системного воспаления (SII и SIRI).

В ходе тестирования модели было выбрано оптимальное соотношение при разделении данных на обучающую и тестовую выборку: 80% данных выбрано для обучения (n₁=4828), 20% - для тестирования (n₂=1208).

В основе модели лежит логистическая (сигмоидная) функция:

где ,  - факторы;  - найденные коэффициенты,e – постоянная величина; p – вероятность попадания в тот или иной класс (класс «Без инфекции», класс «С инфекцией»).

Для удобства построения модели в ходе машинного обучения мы оцифровали категориальные признаки (пол, сустав). Количественные данные также были оцифрованы: если фактическое значение признака соответствовало вычисленному пороговому значению, оно принималось за «1» (риск инфекции высокий); при меньших значениях – за «0» (риск инфекции низкий) (Табл. 4).

Таблица 4

Модель прогноза риска ранней инфекции после артропластики на основе многофакторной логистической регрессии

 

Признак	Коэффициент	Значение признака
Количественные признаки
		0	1
Возраст	0,1827	> 61	≤ 61
ИМТ	0,1263	≤ 32,5	> 32,5
SIRI	0,1532	≤ 0,8	> 0,8
SII	0,2108	≤ 498,9	> 498,9
Категориальные признаки
Пол	-0,1365	Женщина
	0,1260		Мужчина
Сустав	-0,1712	Тазобедренный
	0,1607		Коленный

 

            На Рис.3 графически представлены значения коэффициентов модели, характеризующие важность признаков. Положительное значение коэффициента говорит о положительном «весе» данного признака в возникновении нежелательного события, отрицательное значение коэффициента говорит о снижении вероятности появления нежелательного события (риска возникновения инфекции). Таким образом, «женский пол» и «тазобедренный сустав» не увеличивают риск возникновения ранней инфекции, в то время как все остальные факторы его повышают. Наиболее значимым фактором в прогнозе развития инфекции является индекс SII с коэффициентом логистической регрессии 0,2108.

 

Рис. 3. Графическое распределение влияния признаков на риск развития ранних инфекционных осложнений

 

            На основании найденных коэффициентов логистической функции построена ROC-кривая для многофакторного анализа: AUC=0,62 (95% ДИ: 0,30-0,72) с чувствительностью 55,2% и специфичностью 65,6%. Результатом построения модели является вероятность попадания пациента с совокупностью изучаемых признаков в группу «С инфекцией» или в группу «Без инфекции». Эта вероятность находится в интервале от 0,30 до 0,72. Границей разделения вероятности для двух групп выбран уровень 0,5 (Рис. 4).

 

Рис. 4. Roc-кривая для многофакторного анализа

 

По результатам тестирования алгоритма прогноза ранних инфекционных осложнений получена матрица ошибок для тестируемых данных (n₂=1208) (Табл. 5).

Таблица 5

Матрица ошибок для тестируемых данных

Предсказанные данные	Фактические тестовые данные
	С инфекцией	Без инфекции
С инфекцией	23	486
Без инфекции	18	681

 

            Модель тестировали на 1208 случаях первичного эндопротезирования, из которых 41 фактически закончились развитием ранней инфекции. Предсказанные моделью данные о количестве последующих инфекций совпали с фактическими (n=41) в 23 случаях, 18 случаев были ошибочно отнесены моделью к группе «Без инфекции». Модель верно спрогнозировала случаи «Без инфекции» в количестве 681, тогда как по факту их было 1167. Полученная прогностическая модель имеет средний уровень точности (в диапазоне от 0,6 до 0,7).

Обсуждение

Прогноз риска инфекционных осложнений имеет огромное значение в клинической практике, поскольку количество артропластик растет с каждым годом, что, в свою очередь, увеличивает частоту инфекций [7].

Ученые, стремясь найти механизмы, способствующие снижению числа инфекций после оперативных вмешательств, исследовали различные факторы со стороны пациента. Так, было выявлено, что к модифицируемым факторам риска развития ППИ относятся анемия, сахарный диабет, ожирение, в то время как пожилой возраст и мужской пол представляют собой немодифицируемые факторы риска инфекции [8-10]. В своем исследовании мы с помощью математической модели подтвердили выводы коллег о том, что мужской пол, возраст (старше 61 года) и ожирение (ИМТ более 32,5 кг/м²) являются факторами риска развития ранней инфекции после артропластики.

Зарубежными исследователями предпринято несколько попыток разработать прогностические модели риска послеоперационных осложнений (в том числе и инфекционных) – например, «Калькулятор хирургического риска» универсальной национальной программы повышения качества хирургических услуг Американской коллегии хирургов (ACS-NSQIP). Однако авторы пришли к заключению, что данный инструмент не позволяет точно прогнозировать осложнения у пациентов, нуждающихся в артропластике [11, 12]. Этот факт побуждает ученых к дальнейшим исследованиям в области поиска факторов риска со стороны пациента, которые можно использовать для прогнозирования риска инфекции.

Отдельные параметры лейкоцитарной формулы не всегда специфичны и могут быть повышены из-за причин, не связанных с инфекцией (например, послеоперационный стресс), но в комбинации дают более точную оценку. Известно, что отдельные форменные элементы крови – такие, как количество лейкоцитов в сыворотке, имеют ограниченное применение в рутинной диагностике инфекции после артропластики из-за низкой чувствительности (55%) и специфичности (66%), хотя многие клиницисты все еще используют общий анализ крови из-за легкой доступности [13]. Количество нейтрофилов в сыворотке увеличивается при многих инфекционных заболеваниях и является важным параметром в диагностике инфекции, однако данный показатель используется только в сочетании с другими диагностическими инструментами для идентификации перипротезной инфекции [14].

Zareifar S. et al. (2014) продемонстрировали роль тромбоцитов в инфекционном процессе, показав, что с увеличением их количества происходит снижение их среднего объема при активных инфекционных заболеваниях по сравнению с выздоровевшими пациентами [15].

Моноциты после миграции к месту инфекции дифференцируются в макрофаги и дендритные клетки, которые необходимы для фагоцитоза патогенов и устранения поврежденных клеток, однако большее значение они имеют в контроле и устранении грибковых, вирусных и протозойных инфекций [16].

Лимфоциты отвечают за специфический иммунный ответ, и снижение их уровня может указывать на подавленную функцию адаптивного иммунитета, что может привести к более тяжелой инфекции. Более того, было продемонстрировано, что стойкая лимфопения, сохраняющаяся через четыре дня после диагностики сепсиса, может предсказывать преждевременную и отсроченную смертность и может использоваться в качестве биомаркера иммуносупрессии, вызванной сепсисом [17].

            В 2014 году Hu B. et al. предложили показатель, получивший название «системный индекс иммунного воспаления» (SII) для прогноза течения заболевания у пациентов после радикальной резекции гепатоцеллюлярной карциномы [18]. В последующем индекс SII показал себя многообещающим прогностическим показателем при различных воспалительных заболеваниях, включая злокачественные опухоли, ишемическую болезнь сердца, острый ишемический инсульт и ряд хронических системных заболеваний [19], в связи с чем возможность его применения при инфекционных заболеваниях в настоящее время активно изучается. Полезность SII для выявления пациентов с повышенным риском развития тяжелых инфекций определяется дифференциальной ролью, которую лимфоциты, нейтрофилы и тромбоциты играют в формировании иммунного ответа. Лимфоциты – единственные клетки организма, способные точно распознавать и воспринимать различные антигены. Они играют ключевую роль в большинстве хронических воспалительных поражений, особенно при аутоиммунных заболеваниях и заболеваниях с персистирующими антигенами. Нейтрофилы – важнейшая клеточная защита от инфекций, а тромбоциты способствуют гемостазу и участвуют в воспалении и защите организма [20]. Учитывая включение в расчет индекса нескольких форменных элементов крови (лимфоциты, нейтрофилы, тромбоциты), SII более широко отражает баланс воспалительного и иммунного статуса организма. В нашем исследовании была подтверждена роль индекса SII как наиболее значимого фактора в прогнозе развития инфекции после артропластики.

            В сравнении с традиционными маркерами (СРБ и СОЭ), которые часто повышены при хронических заболеваниях, но не всегда предсказывают раннюю инфекцию, индексы системного воспаления учитывают значения нескольких форменных элементов крови, что может быть более специфичным для скрытого воспаления. Так, в 2024г. было опубликовано исследование Moldovan F. et al. о роли сывороточных маркеров в дифференциальной диагностике ППИ и асептической нестабильности сустава, в котором на основе ROC-анализа были получены пороговые значения и AUC для индексов SII (605,31, AUC=0,851, ДИ=95%, 0,758–0,943), SIRI (83,34, AUC=0,810, ДИ=95%, 0,712–0,909) и AISI (834,86, AUC=0,822, ДИ=95%, 0,726–0,917), демонстрирующие высокую значимость исследуемых показателей в диагностике инфекции [21].

            Полученные нами достоверные различия показателей интегральных маркеров воспаления в группах исследования послужили основанием для использования их в многофакторной модели прогноза инфекционных осложнений при планировании артропластики крупных суставов. Нами отмечено, что индекс системного воспаления AISI имеет высокую корреляцию с другими показателями системного воспаления (SII и SIRI), вследствие чего и был исключен из многофакторной прогностической модели. Полученные нами пороговые значения SII и SIRI отличались от представленных значений в исследовании Moldovan F. et al. (2024) и составляли 498,9 и 0,8 (соответственно), AUC=0,55(0,54–0,56).

            Примененная нами многофакторная модель предложена для предоперационного скрининга предрасположенности пациента к ранним инфекционным осложнениям после эндопротезирования суставов. При отклонении коэффициента от принятой нами эмпирически границы, равной 0,5, в меньшую сторону (от 0,3 до 0,5) – риск инфекции низкий, при ее превышении (0,5-0,72) – риск инфекции высокий. Определить реальную границу можно только опытным путем - проспективно тестируя модель на практике. При получении показателей от 0,3 до 0,5 для снижения риска ранней инфекции перед операцией необходимо привести в норму корректируемые факторы пациента. Практическое применение математической модели сводится к выявлению риска инфекции и принятия мер по предоперационной подготовке: коррекция гликемии у пациентов с сахарным диабетом, санация очагов хронической инфекции (полость рта, мочевыводящие пути), отказ от курения, нутритивная поддержка, возможность профилактической антибиотикотерапии (до 72 час.), усиленное наблюдение за послеоперационной раной).

Ограничения исследования

            Исследование носит моноцентровый характер. Для внедрения в клиническую практику необходимы проспективные исследования, доказывающие ценность индексов системного воспаления для прогноза ранней инфекции в области эндопротеза. В работе не учитывались сопутствующие заболевания пациента (аутоиммунные, онкологические заболевания), которые могли бы повлиять на результаты исследования.

Заключение

Использование индексов системного воспаления (SII, SIRI, AISI) для прогноза риска развития ранних инфекционных осложнений может помочь в принятии мер по предоперационной подготовке пациента перед первичным эндопротезированием для снижения риска последующей ранней инфекции. С учетом недостаточно высокой точности прогностической модели необходим поиск других факторов, влияющих на риск развития инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде.

Об авторах

Людмила Валентиновна Любимова

ФГБУ «Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования» Минздрава России (г. Чебоксары)

Автор, ответственный за переписку.
Email: borisova-80@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5750-4459
SPIN-код: 5462-6973

Врач - клинический фармаколог

Россия, г. Чебоксары

Евгения Арифжановна Микишанина

ФГБОУ ВО "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова"
ФГБУ "Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования" Минздрава России (г. Чебоксары)

Email: evaeva_84@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9976-7866

кандидат физико-математических наук, преподаватель факультета прикладной математики, физики и информационных технологий

Россия, 428015, г. Чебоксары, Московский пр-т, 15 428020, г. Чебоксары, ул. Ф. Гладкова, д. 33

Николай Станиславович Николаев

ФГБУ «Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования» (г. Чебоксары) Минздрава России; ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»

Email: nikolaevns@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1560-470X
SPIN-код: 8723-9840

д-р мед. наук, профессор, главный врач;

заведующий кафедрой травматологии, ортопедии и экстремальной медицины

Россия, Чебоксары; Чебоксары

Евгений Александрович Любимов

ФГБУ «Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования» Минздрава России (г. Чебоксары)

Email: elyubimov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5262-0197
SPIN-код: 7759-8083

Врач - анестезиолог-реаниматолог

Россия, г. Чебоксары

Елена Васильевна Преображенская

ФГБУ "Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования" Минздрава России (г. Чебоксары)

Email: alenka_22@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-3556-145X
SPIN-код: 1525-3912

Начальник научного отдела, врач-методист

Россия, 428020, г. Чебоксары, ул. Федора Гладкова, д. 33

Список литературы

Дополнительные файлы