Двенадцатилетняя динамика спектра ведущих возбудителей ортопедической инфекции: ретроспективное исследование

Полный текст

Введение

В настоящее время частота выполнения первичных и ревизионных ортопедических вмешательств растет из-за старения населения и будет продолжать расти в будущем. Инфекционный контроль и адекватная патоген-специфичная терапия особенно важны в ортопедической хирургии из-за обширных операций, рисков, связанных с установкой имплантатов, тяжелых последствий для пациента и системы здравоохранения в случае развития ортопедической инфекции, которая в подавляющем большинстве случаев требует дополнительных хирургических вмешательств.

К ортопедической инфекции относят как процессы, поражающие нативный опорно-двигательный аппарат (остеомиелит, артрит), так и связанные с установкой металлоконструкций. Риск развития инфекционных осложнений увеличивается при имплантации металлоконструкций. По данным литературы, частота имплантат-ассоциированной инфекции составляет от 2,5% после первичного эндопротезирования до 20% после ревизионных операций, при этом уровень летальности от данного осложнения достигает 2,5% [1]. В случае ревизионной операции по поводу уже имеющейся инфекции ее рецидивы развиваются в 25–67% случаев и во многом определяются характером инфекционного возбудителя [2]. В исследовании 2020 г. J. Akindolire с соавторами показали, что инфекционные осложнения при тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава увеличивают стоимость лечения в 5 раз в сравнении с первичным неосложненным эндопротезированием [3].

Этиологическими агентами в развитии ортопедической инфекции могут быть представители различных таксономических групп [4]. Staphylococcus aureus и различные виды коагулазонегативных стафилококков (CoNS), включая S. epidermidis и S. lugdunensis, в совокупности являются возбудителями в 70% случаев [5]. Кроме того, их устойчивость к противомикробным препаратам остается значимой проблемой для клиницистов. В свою очередь, Cutibacterium acnes является наиболее распространенным биопленкообразующим возбудителем инфекций верхних конечностей, приводящих к остеомиелиту. C. acnes выделены в 5% случаев перипротезной инфекции (ППИ) нижних конечностей и более чем в 50% случаев ППИ плеча [6, 7].

Несмотря на то, что ведущими возбудителями инфекционной патологии костей и суставов, в том числе ассоциированных с ортопедическими имплантатами, являются стафилококки, участие в этиологии грамотрицательных патогенов, таких как Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa, служит прогностически неблагоприятным признаком [8]. Это связано с крайне низкой эффективностью лечения ортопедической инфекции, вызванной К. pneumoniae и P. aeruginosa, которые, как правило, характеризуются высоким уровнем резистентности к антибиотикам [9]. Наличие разнообразных механизмов невосприимчивости к бета-лактамам и фторхинолонам делает невозможным назначение пролонгированной этиотропной антибактериальной терапии, которая является стандартной для лечения инфекции костей и суставов ввиду отсутствия других пероральных препаратов, активных в отношении грамотрицательных патогенов.

Помимо «классических», наиболее часто регистрируемых возбудителей, в настоящее время с развитием методов бактериологической идентификации спектр этиологических агентов ортопедической инфекции расширяется. Кроме того, по данным различных исследований, в 6–46% случаях ППИ из одного биоматериала пациента выделяют несколько микроорганизмов [10, 11]. Наиболее часто регистрируемым при полимикробной этиологии остеомиелита является S. aureus, а коинфицирующие бактерии могут быть как условно-патогенными (оппортунистическими), так и облигатными патогенами. Контаминация с кожных покровов чаще всего происходит различными видами CoNS, в случае попадания из окружающей среды — S. aureus, E. coli, Enterobacter spp., P. aeruginosa, A. baumannii и Enterococcus spp. и другими [5]. Зачастую полимикробные инфекции связаны с более неблагоприятными исходами и характеризуются повышенной тяжестью заболевания [12], что можно объяснить микробным синергизмом, обеспечивающим устойчивость различных видов бактерий к неблагоприятным факторам — антибиотикам, антисептикам, иммунным клеткам и др.

Цель исследования — проанализировать динамику спектра ведущих патогенов, выделенных от пациентов отделения гнойной остеологии, за период с 2011 по 2022 г.

Материал и методы

Дизайн исследования

Тип исследования — одноцентровое наблюдательное ретроспективное.

Выполнен анализ спектра микроорганизмов, изолированных более чем от 6000 пациентов, находившихся на лечении в отделении гнойной хирургии НМИЦ травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена (далее — Центра) с 1 января 2011 по 31 декабря 2022 г. К ведущим возбудителям относили микроорганизмы, доля которых в спектре превышала 3,5%.

Микробиологическое исследование биоматериалов выполняли в соответствии с международными стандартами (Standards for microbiology investigations — UK SMI). Материалом для исследования служили тканевые и костные биоптаты, синовиальная жидкость, раневое и свищевое отделяемое, гематомы, а также удаленные металлоконструкции. Положительный рост микроорганизмов был получен в 66,9% анализируемых образцов. Идентификацию бактерий до 2021 г. проводили на панелях Microlatest (Erba Lachema) с помощью iEMS Reader MF (Labsistems, Финляндия), с 2021 г. — методом MALDI-TOF-MS (Matrix Assisted Laser Desorption Ionization Time of Flight Mass-Spectrometry) с использованием системы FlexControl и программного обеспечения MBT Compass 4.1. (Bruker Daltonics, Германия), Score ≥2,0. Чувствительность стафилококков к цефокситину изучали в соответствии с требованиями EUCAST (v.1-12) (2011–2022).

Эпидемиологический анализ результатов исследования выполняли с применением программы «Система микробиологического мониторинга ‘Микроб-2’» (МедПроект-3, 2002–2020 гг.) и ЛИС «Акросс-Инжиниринг» (2021–2022). Сравнительный анализ изменения спектра возбудителей проводили по двухлетним периодам: 2011–2012, 2013–2014, 2015–2016, 2017–2018, 2019–2020 и 2021–2022 гг.

Статистический анализ

Полученные данные регистрировали в виде электронных таблиц, анализ проводили с помощью программы MS Office Excel, 2007. Для описания данных использовались абсолютные значения (n) и доли (%). Гипотеза тренда для категориальных данных проверялась мультиноминальным тестом Кокрана – Армитиджа (Test for Trend with a Multinomial Outcome). Коррекция на множественное тестирование гипотез осуществлена поправкой Холм – Шэффера. Линейный тренд для временного ряда оценивался бутстреп-версией t-теста для временного ряда (Bootstrap-Based Tests for Trends in Hydrological Time Series). Нулевая гипотеза отклонялась при p<0,05. Расчеты выполнены на языке программирования R v4.2.3.

Результаты и обсуждение

За изученный 12-летний период идентифицировано 10 327 штаммов различных видов бактерий от 7323 пациентов. Ведущими микроорганизмами, выделенными от пациентов с ортопедической инфекцией, были Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Propionibacterium spp., Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium spp., Streptococcus spp., Klebsiella spp. и Acinetobacter spp. (табл. 1).

 

Таблица 1

Ведущие возбудители ортопедической инфекции, выделенные с 2011 по 2022 г.

Микроорганизм	n	%
S. aureus	3272	31,33
S. epidermidis	1950	18,67
СоNS, кроме S. epidermidis	605	5,79
Enterococcus spp.	579	5,54
Propionibacterium spp.	515	4,93
P. aeruginosa	499	4,78
Corynebacterium striatum	467	4,47
Streptococcus spp.	435	4,17
Klebsiella spp.	405	3,88
Acinetobacter spp.	381	3,65
Прочие	1219	11,80

 

Доля данных возбудителей в структуре микробного спектра составила 88,2% (n = 9108). В 11,8% случаев идентифицированы микроорганизмы иных таксономических групп — так называемые редкие возбудители ортопедической инфекции. На момент госпитализации в отделение гнойной хирургии центра хроническое течение инфекционного процесса диагностируется у подавляющего большинства больных, из них порядка 75% являются иногородними, что позволяет экстраполировать полученные результаты на всю популяцию профильных пациентов страны.

Микробиологический спектр возбудителей ортопедической инфекции на протяжении анализируемого периода оставался стабильным. Среди всех выделенных патогенов 77,5% составили грамположительные бактерии, 21,6% — грамотрицательные. Доля строгих анаэробных бактерий — 5%.

Из 10 327 выделенных штаммов 48,8% (n = 5043) были единственными этиологическими агентами, в 51,2% случаев (n = 5284) определяли наличие микробных ассоциаций. Доля ассоциаций из двух штаммов различных видов бактерий составила 32,7% (n = 3376), трех — 13,4% (n = 1388), четырех — 5,0% (n = 520).

По данным научных публикаций, эти значения сильно варьируют. Так, S. Sebastian с соавторами показали, что только 8,3% из 106 случаев ППИ были вызваны несколькими патогенами [13]. В одноцентровом исследовании китайских авторов за 5 лет наблюдения одновременное выделение двух и более микроорганизмов разных видов отмечали в 28,3% случаев [14]. В других исследованиях с различным предшествующим лечением сообщается о 34% [15] и 46,6% [11] случаев полимикробной этиологии в структуре ортопедической инфекции. В целом отмечена тенденция к увеличению частоты регистрации полимикробной инфекции в наблюдательных исследованиях. Это может быть связано как с истинным увеличением количества полимикробных ассоциаций, так и с меняющимися методами идентификации микроорганизмов за счет внедрения современного оборудования в диагностические лаборатории и разработки новых прогрессивных методов диагностики. Также большинство исследователей отмечает прямую зависимость между количеством предшествующих хирургических вмешательств и риском развития полимикробной инфекции [14, 15].

В динамике выделенных возбудителей за анализируемый период определено несколько трендов: сокращение долей S. aureus, Enterococcus spp., P. aeruginosa, Acinetobacter spp. и увеличение СоNS и Corynebacterium spp. (табл. 2).

Основные выявленные тренды совпадают с общемировыми данными. Так, в большинстве научных исследований, анализирующих спектр возбудителей ортопедической инфекции, ведущее место занимают грамположительные бактерии, доля которых варьирует от 65 до 77% [14, 15, 16]. Однако есть и работы, показывающие ведущую роль грамотрицательных бактерий. Так, S. Sebastian с соавторами отмечают, что, вопреки существующему мнению о преобладании грамположительных патогенов в этиологии имплантат-ассоциированной инфекции, в своем центре они чаще всего выделяли грамотрицательные бактерии (в 61% случаев) [13].

Межрегиональные отличия в структуре ведущих возбудителей могут быть обусловлены различными клиническими подходами к диагностике ортопедической инфекции, техническими возможностями местных диагностических центров, используемыми методами идентификации возбудителя и спектром циркулирующих в регионе микроорганизмов. Кроме того, существенную роль играют длительные сроки от момента манифестации инфекционного процесса до поступления профильных пациентов в стационар для комплексного лечения, попытки консервативного лечения антибиотиками без выполнения хирургической санации очага инфекции.

В нашем Центре на протяжении 12 лет наблюдения на первом месте по частоте выделения оставался S. aureus, однако в общем спектре отмечали стабильное снижение его доли с 41,1% до 29,4% на протяжении 10 лет наблюдений (до 2020 г. включительно), в том числе метициллин-резистентных штаммов. В 2021–2022 гг. снова регистрировали рост S. aureus до 33,6%. Общий тренд за 12 лет наблюдения можно характеризовать как снижение (см. табл. 2).

Ведущее значение S. aureus как возбудителя ортопедической инфекции показано и в других исследованиях различных медицинских центров. Ретроспективный анализ спектра возбудителей ППИ, выполненный в Центре медицинской помощи в Германии с 2012 по 2016 г., показал, что от пациентов с ППИ в 26,6% изолировали S. aureus [17]. По данным S. Sebastian с соавторами, S. aureus также был ведущим возбудителем ортопедической инфекции (19,5%), несмотря на преобладание доли грамотрицательных патогенов в спектре [13].

На фоне снижения общей частоты выделения S. aureus отмечали изменение структуры его чувствительности к метициллину. При сравнении частоты выделения метициллин-чувствительных (MSSA) и метициллин-резистентных штаммов S. aureus (MRSA) регистрировали значимое сокращение доли MRSA (с 22 до 15%) и увеличение доли MSSA (с 78 до 85%) (p = 0,01) (рис. 1). В течение всего периода наблюдения соотношение MSSA/MRSA варьировало от 3,49 до 5,72.

Судить о том, является ли такое сокращение доли метициллин-резистентных штаммов в структуре золотистого стафилококка общемировым трендом, сложно. Известно, что существуют территориальные отличия чувствительности S. aureus. Например, обобщающий 12 исследований обзор демонстрирует, что распространенность MRSA в Нигерии увеличилась с 18,3% в 2009 г. до 42,3% в 2013 г. При этом даже в рамках одной страны были выделены различные тренды: наблюдали снижение распространенности MRSA на Северо-Востоке (с 12,5 до 8,0%) и увеличение на Юго-Западе (с 20,2 до 47,4%) в период с 2006 по 2010 г. [18]. Аналогичные данные об увеличении количества пациентов с MRSA-инфекциями приводят исследователи из Судана и Непала [19, 20].

 

Рис. 1. Соотношение выделения MSSA/MRSA в анализируемые периоды

Fig. 1. Ratio of MSSA/MRSA isolation

 

Несмотря на то, что CoNS менее вирулентны, чем S. aureus, количество секвенированных видов CoNS постоянно увеличивается, а вместе с тем и количество факторов вирулентности, выявленных у этих культур. Кроме того, наличие генов антибиотикорезистентности у CoNS приводит к сложностям лечения вызванных ими инфекций по общепринятым терапевтическим стратегиям [21]. В настоящее время различные виды CoNS (особенно S. epidermidis, S. haemolyticus, S. lugdunensis) приобретают все большее значение в этиологии инфекции у пациентов после установки различных конструкций [21]. В исследовании Т. Винклера с соавторами лидирующими возбудителями при ППИ были именно коагулазонегативные стафилококки (30–43%), затем Staphylococcus aureus (12–23%) [22].

Частота выделения различных видов CoNS на протяжении анализируемого периода в нашем исследовании имела волнообразную динамику. В общей структуре CoNS преобладали метициллин-резистентные S. epidermidis (10,6–13,1%), на втором месте были метициллин-чувствительные S. epidermidis (6,8–8,3%), другие виды CoNS составляли от 2,2 до 5,4% и часто не идентифицировались до вида в связи со сложностью биохимической дифференцировки. Доля S. epidermidis среди всех возбудителей оставалась стабильной на протяжении всего анализируемого периода (p>0,999). Соотношение MSSE/MRSE демонстрировало снижение на протяжении 10 лет наблюдения (2011–2020), что свидетельствует о преобладании метициллин-резистентных штаммов. Общая доля S. epidermidis сокращалась за счет метициллин- резистентных штаммов (рис. 2).

 

Таблица 2

Основные тренды в спектре возбудителей ортопедической инфекции с 2011 по 2022 г.

Микроорганизм	2011–2012 (n = 1074)	2013–2014 (n = 1556)	2015–2016 (n = 1420)	2017–2018 (n = 1398)	2019–2020 (n = 1365)	2021–2022 (n = 3514)	Тренд	p
S. aureus	41,1%	32,1%	27,4%	28,9%	29,4%	33,6%	Снижение	0,066
Отношение MSSA/MRSA	3,49	3,41	3,89	5,16	4,35	5,72	Увеличение	0,010
Enterococcus spp.	8,2%	5,9%	6,6%	6,8%	5,9%	4,5%	Снижение	0,002
СоNS (кроме S. epidermidis)	2,2%	4,1%	5,5%	3,5%	4,2%	12,1%	Увеличение	0,001
P. aeruginosa	5,2%	6,2%	4,9%	4,2%	5,2%	3,8%	Снижение	0,040
Corynebacterium spp.	3,9%	4,0%	4,5%	4,0%	5,5%	5,0%	Увеличение	0,275
Acinetobacter spp.	5,8%	3,3%	3,6%	3,5%	4,0%	2,8%	Снижение	0,033

Жирным шрифтом выделены статистически значимые значения.

 

Рис. 2. Частота выделения MSSE, MRSE и других видов CoNS в анализируемые периоды

Fig. 2. Frequency of isolation of MSSE, MRSE and other CoNS

 

Обращает на себя внимание расширение видовой структуры CoNS, выделенных от пациентов с ортопедической инфекцией в 2021–2022 гг. Внедрение в практику нового метода идентификации микроорганизмов MALDI-TOF-MS позволило выполнять микробиологическую диагностику ортопедической инфекции с большими точностью и скоростью, вследствие чего штаммы, которые ранее регистрировали как S. epidermidis, были отнесены и к другим видам CoNS (S. haemolyticus, S. hominis, S. lugdunensis, S. pettenkoferi, S. piscifermentans и др.). Доля MRSE в общей структуре снизилась до 9,2%, а доля других видов CoNS резко возросла до 12,1% (p<0,001). В 2021–2022 гг. также отмечено незначительное уменьшение частоты выделения S. epidermidis.

Неоднородная генетическая структура CoNS была подтверждена в исследованиях, показывающих, что фенотипически идентичные изоляты могут быть идентифицированы как разные виды [23]. Для понимания клинической значимости этих результатов необходимы более масштабные систематические исследования. Превалирование метициллин-резистентных штаммов над метициллин-чувствительными CoNS на протяжении многих лет также является общим явлением [24, 25]. По нашим данным, до 2020 г. увеличивалась доля метициллин-резистентных штаммов, а с 2021 г. отмечается нарастание доли MSSE (см. рис. 2).

Доля прочих грамположительных бактерий в общей структуре возбудителей составила 19,1%. Динамика выделения Streptococcus spp. не имела линейного тренда (p>0,999) на протяжении 12-летнего наблюдения. До 2018 г. определяли увеличение доли с 2,0 до 5,5% с последующим выраженным снижением до 3,68%. В динамике других грамположительных возбудителей отмечали уменьшение доли Enterococcus spp. c 8,2% до 4,5% (p = 0,002) и тенденцию к увеличению доли Corynebacterium spp. с 3,9% до 5,0% (p = 0,275).

К ведущим возбудителям из рода Enterococcus относили только E. faecalis. С 2011 по 2016 г. определяли уменьшение количества E. faecalis, а начиная с 2017 г. регистрировали обратную тенденцию.

Сравнивая полученные нами результаты с данными других исследований, посвященных изменению тенденций в этиологии ортопедической инфекции, можно утверждать, что общим трендом на протяжении последних 20 лет является снижение частоты выделения грамположительных возбудителей. В испанском исследовании, основанном на 10-летнем наблюдении (с 2003 по 2012 г.) в 19 центрах, отмечено, что различные виды стафилококков продолжают быть наиболее распространенной причиной инфекции (65,2%). Однако показана значимая линейная тенденция к росту регистрации грамотрицательных патогенов, главным образом за счет увеличения выделения за последние 2 года исследования (25% в 2003–2004 гг., 33,3% в 2011–2012 гг.; р = 0,024 для тренда). При этом ни один конкретный вид не внес непропорционально значимого вклада в общее увеличение доли [26].

В нашем Центре спектр ведущих грамотрицательных патогенов с 2011 по 2020 г. практически не менялся и варьировал от 11,9 до 13,5% от общего количества идентифицированных бактерий, однако в 2021–2022 гг. отмечали снижение частоты выделения грамотрицательных культур до 9,9%. Из них ведущими возбудителями ортопедической инфекции были P. aeruginosa, Klebsiella spp. и Acinetobacter spp. (рис. 3).

 

Рис. 3. Частота выделения P. aeruginosa, Klebsiella spp. и Acinetobacter spp. в анализируемые периоды

Fig. 3. Frequency of isolation of P. aeruginosa, Klebsiella spp. and Acinetobacter spp.

 

За 12-летний период наблюдения регистрировали статистически значимое снижение частоты выделения P. aeruginosa с 5,23 до 3,76% (p = 0,040), при этом в 2013–2014 гг. и 2019–2020 гг. фиксировали увеличение количества представителей данного вида. Максимальное количество Acinetobacter spp. идентифицировали в период 2011–2012 гг. (5,84%), а в дальнейшем наблюдали значимое уменьшение доли Acinetobacter spp. до 2,79% в 2021–2022 гг. (p = 0,033). Динамика выделения Klebsiella spp. в структуре возбудителей ортопедической инфекции описана двумя линейными трендами. Так, с 2011 по 2018 г. определяли стабильный прирост частоты выделения бактерий данного рода (p<0,01), а начиная с 2019 г. тренд сменился на снижение. При этом при сквозном анализе тренда за 12 лет наблюдения значимых изменений не было (p>0,99).

Ограничения исследования

При анализе мы не делали различий между локализацией инфекционного процесса (суставы, мягкие ткани), типом инфекции, клиническим диагнозом, видом проведенного лечения и этиологической значимостью выделенного возбудителя, что может служить ограничением данного исследования.

Перспективы

В связи с невозможностью представить в рамках одной статьи все данные локального мониторинга за 12 лет анализу динамики антибиотикочувствительности ведущих возбудителей ортопедической инфекции и рекомендациям по выбору антимикробных препаратов будут посвящены наши дальнейшие публикации.

Заключение

Выполненное исследование показало, что в течение 12 лет в спектре основных возбудителей ортопедической инфекции у пациентов отделения гнойной хирургии нашего Центра преобладали грамположительные бактерии, в большинстве относящиеся к роду Staphylococcus. При этом регистрировали значимое снижение доли штаммов S. aureus и рост частоты выделения различных видов СоNS. Также выявлено значимое снижение количества неферментирующих грамотрицательных бактерий. Однако, несмотря на то, что авторы ряда опубликованных работ отмечают увеличение доли грамотрицательных возбудителей в ортопедии, в нашем исследовании отмечено некоторое снижение регистрации данных патогенов.

В настоящее время выявление этиологического агента остается приоритетным шагом в лечении пациентов с инфекцией опорно-двигательного аппарата. Выбор не только лекарственных средств для этиотропной антимикробной терапии, но и тактики хирургического лечения часто требует установленного микробиологического диагноза с определением чувствительности к антибиотикам бактерий.

 

Дополнительная информация

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Возможный конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическая экспертиза. Не применима.

Информированное согласие на публикацию. Не требуется.

Disclaimers

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Disclosure competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Ethics approval. Not applicable.

Consent for publication. Not required.

Об авторах

Алина Рашидовна Касимова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: kasi-alina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6284-7133

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Ольга Сергеевна Туфанова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена» Минздрава России

Email: katieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4891-4963
Россия, Санкт-Петербург

Екатерина Михайловна Гордина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена» Минздрава России

Email: emgordina@win.rniito.ru
ORCID iD: 0000-0003-2326-7413

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Антон Николаевич Гвоздецкий

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России

Email: Gvozdetskiy_AN@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8045-1220

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Ксения Сергеевна Радаева

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: xenrada@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2121-094X
Россия, Санкт-Петербург

Анна Николаевна Рукина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена» Минздрава России

Email: anrukina@win.rniito.ru
ORCID iD: 0000-0003-3307-4674
Россия, Санкт-Петербург

Светлана Анатольевна Божкова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена» Минздрава России

Email: clinpharm-rniito@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2083-2424

д-р мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Рашид Муртузалиевич Тихилов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена» Минздрава России

Email: rtikhilov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0733-2414

д-р мед. наук, профессор, чл.-кор. РАН

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы