Choice of Antibiotics for the Treatment of Orthopedic Infection Caused by Gram-Positive Pathogens, Based on a 12-Year Follow-Up. Part 1: Penicillins, Cephalosporins, Glycopeptides, Oxazolidinones, Fusidic Acid, Rifampicin

Full Text

Введение

Растущее число патогенов, резистентных к антибактериальным препаратам, является серьезной проблемой, которая ухудшает прогноз для пациентов с инфекцией опорно-двигательного аппарата, удлиняет сроки лечения и значимо увеличивает расходы системы здравоохранения [1]. В недавно опубликованном отчете о бремени антибактериальной резистентности на основе прогностических статистических моделей было показано, что за 2019 г. зарегистрировано 4,95 млн смертей, связанных с бактериальной устойчивостью, в т.ч. 1,27 млн смертей, напрямую вызванных антибиотикорезистентными бактериями [2]. При этом одной из наиболее значимых проблем является ограниченность выбора потенциально активных в отношении возбудителей имплантат-ассоциированной инфекции (ИАИ) лекарственных средств.

Известно, что в структуре возбудителей ИАИ лидируют грамположительные — Грам(+) — бактерии с различным профилем чувствительности к антибактериальным препаратам [3]. Публикации последних лет демонстрируют, что Staphylococcus aureus и S. epidermidis занимают ведущие позиции не только среди всех видов стафилококков, но и в общей структуре возбудителей ИАИ в травматологии и ортопедии, хотя соотношение частоты выделения патогенов варьирует. В нашем исследовании 2024 г. показано, что в течение 12-летнего периода в 33% случаях возбудителями ортопедической инфекции были S. aureus, в 19% — S. epidermidis [4]. Аналогичные данные представили А.В. Цискарашвили с соавторами, показав, что в течение 6 лет в структуре ведущих возбудителей перипротезной инфекции (ППИ) крупных суставов в их Центре доля S. aureus составила 31,9 %, S. epidermidis — 20% [5]. Среди различных видов стафилококков доля метициллин-резистентных штаммов неравна: 22,5% — MRSA, 66,6% — MRSE [6]. Кроме того, отмечено снижение доли MRSA при одновременном росте MRSE, хотя данный факт связан скорее с территориальной особенностью исследования [7].

Антибактериальные средства используют в ортопедической практике для профилактики инфекции области хирургического вмешательства, а также для эмпирической и этиотропной антибактериальной терапии (АБТ) уже существующей инфекции. Длительная АБТ является частью стандартного лечения ППИ, и препараты для нее подбирают с учетом чувствительности возбудителя, характеристик пациента (вес, функции почек и печени, аллергия и непереносимость в анамнезе), способности вещества проникать в костную ткань, а также выполненной хирургической операции [8]. Как правило, общая продолжительность курса АБТ составляет 12 нед. после выполнения санирующей операции с сохранением ортопедической конструкции либо ее одноэтапной заменой или 6 нед. после каждого этапа в случае выполнения двухэтапного хирургического лечения [9]. При этом установлено, что 12-недельный курс терапии чаще вызывал у пациентов нежелательные эффекты, в основном желудочно-кишечные расстройства и микозы, в сравнении с 6-недельным приемом антибиотиков [9].

Активными в отношении Грам(+) возбудителей среди основных препаратов являются бета-лактамы (пенициллины, цефалоспорины), гликопептиды, оксазолидиноны, рифампицин и фузидиевая кислота, альтернативные — фторхинолоны, тетрациклины, клиндамицин, триметоприм-сульфаметоксазол, фосфомицин [10]. Рациональное применение антибиотиков, с одной стороны, является залогом эффективного и безопасного лечения, а с другой — одной из мер профилактики развития резистентности бактерий. Использование каждой из групп антибактериальных препаратов имеет свои особенности назначения и ограничения, определяющие их роль в эмпирических и этиотропных схемах лечения инфекции опорно-двигательного аппарата.

При выборе лекарственных средств для АБТ особую настороженность вызывают резистентные к метициллину, рифампицину штаммы S. aureus, S. epidermidis, ампициллин-резистентные Enterococcus spp. (ARE) и ванкомицин-резистентные Enterococcus spp. (VRE). Это делает амбулаторный этап лечения практически не эффективным. Анализ изменения антибиотикорезистентности необходим для рационального выбора эмпирической АБТ и, в т.ч., для разработки локальных протоколов ведения пациентов с ИАИ.

Цель исследования — обосновать выбор лекарственного средства для эмпирической антибактериальной терапии на основании результатов анализа динамики резистентности к антибактериальным препаратам ведущих Грам(+) бактерий, выделенных от пациентов с ортопедической инфекцией с 2011 по 2022 г.

Материал и методы

Дизайн исследования

Тип исследования — ретроспективное одноцентровое.

Изучены данные о резистентности к антибактериальным препаратам ведущих Грам(+) бактерий, изолированных от пациентов, находившихся на лечении в отделении гнойной остеологии НМИЦ ТО им. Р.Р. Вредена с 1 января 2011 г. по 31 декабря 2022 г. К ведущим возбудителям относили микроорганизмы, доля которых в общем спектре возбудителей ортопедической инфекции превышала 3,5% по результатам опубликованного ранее центрового мониторинга [4]. Штаммы с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) ванкомицина ниже 1,5 мг/л расценивали как чувствительные.

Эпидемиологический анализ результатов микробиологического исследования выполняли с применением программы «Система микробиологического мониторинга “Микроб-2”» («МедПроект-3», Россия, 2002–2020) и лабораторной информационной системы «Акросс-Инжиниринг» (2021–2022). Микробиологическое исследование биоматериала пациентов выполняли в соответствии с международными стандартами (Standards for microbiology investigations (UK SMI)). До 2021 г. идентификацию бактерий проводили биохимическим методом на панелях Microlatest (Erba Lachema) с помощью iEMS Reader MF (Labsistems, Финляндия), с 2021 г. — методом MALDI-TOF-MS с использованием системы FlexControl и программного обеспечения MBT Compass 4.1. (Bruker Daltonics, Германия), Score ≥ 2,0. Чувствительность культур бактерий к антибактериальным препаратам оценивали в соответствии с требованиями EUCAST (v.1-12)¹.

Помимо динамики антибиотикочувствительности Грам(+) возбудителей, были проанализированы эффективность основных групп антибактериальных лекарственных средств в лечении ортопедической инфекции на основании данных научных публикаций, а также кумулятивная вероятность успеха (попадания) при эмпирическом назначении препаратов данной группы на основе динамики выделения резистентных штаммов в нашем Центре за 12 лет.

Статистический анализ

Для описания категориальных переменных использовали абсолютные значения и доли от целого — n (%). Переменные, имеющие непрерывный характер распределения, описывали средним и стандартным отклонениями (М±σ), дискретные переменные и упорядоченные данные — медианой, 1–3 квартилями (MD [Q₁-Q₃]). Также вычисляли минимальное и максимальное значения (min; max).

Моделирование кривой «резистентность — время» производили при помощи библиотеки MGCV. В качестве зависимой переменной выступала доля резистентных штаммов в году, в качестве независимых — время и вид бактерий. Моделирование нелинейной зависимости проводили методом кубической сплайн-трансформации от времени с эффектом взаимодействия с групповой принадлежностью. Так как зависимая переменная принадлежит диапазону (0, 1), применяли модель бета-распределения. Для исключения экстремальных значений (0 и 1) выполнялась следующая трансформация зависимой переменной:

(y • (n − 1) + 0,5)/n,

где y — зависимая переменная, n — количество наблюдений. Синтаксис модели был следующим: gam (y ~ s(time, bs = ‘cr’, k = 5) + name + s(time, by = name, bs = ‘cr’, k = 5), family = betar()).

Модель характеризовали коэффициентом псевдодетерминации R², нормализованным корнем из среднеквадратичной ошибки (nRMSE), степенями свободы. Для уточнения данных на полученных моделях тестировали гипотезы линейного тренда. Для коррекции множественного тестирования гипотез использовали среднюю долю ложных отклонений (FDR). Все расчеты выполнены на языке программирования R 4.4.0.

Результаты и обсуждение

Ведущими Грам(+) возбудителями ортопедической инфекции за анализируемый 12-летний период (2011–2022) были S. aureus, S. epidermidis, прочие коагулазонегативные виды стафилококков (СоNS), Enterococcus spp., Corynebacterium striatum, Streptococcus spp. (табл. 1). На протяжении периода наблюдения менялось соотношение выделения возбудителей, однако общая структура оставалась стабильной (рис. 1). Среди энтерококков основными видами, выделенными от пациентов с ортопедической инфекцией, были E. faecalis и E. faecium, доля которых в разные годы составляла от 4,5 до 8,2%. При этом соотношение E. faecalis/E. faecium было от 2,2 до 5,5.

 

Рис. 1. Динамика выделения основных Грам(+) возбудителей с 2011 по 2022 г.

Figure 1. Dynamics of isolation of the main Gram(+) pathogens from 2011 to 2022

 

Таблица 1

Основные Грам(+) возбудители, выделенные от пациентов с ортопедической инфекцией с 2011 по 2022 г.

Микроорганизм	n	%
Грам(+) бактерий всего	8003	77,5
S. aureus	3272	31,33
S. epidermidis	1950	18,67
СоNS, кроме S. epidermidis	605	5,79
Enterococcus spp.	579	5,54
Corynebacterium striatum	467	4,47
Streptococcus spp.	435	4,17
Остальные	695

 

Основные виды стрептококков — S. pyogenes, S. agalactiae, S. dysgalactiae. Общая доля стрептококков в структуре возбудителей ортопедической инфекции составляла от 2,0 до 5,53%.

Современные рекомендации по АБТ ортопедической инфекции наиболее полно описаны в руководстве по диагностике и лечению ИАИ² и Российских клинических рекомендациях³. Особенностью ведения таких пациентов является сочетание хирургических и консервативных методов лечения антимикробными средствами, причем длительность последнего определяется типом хирургического вмешательства. Антимикробная терапия при ортопедической инфекции часто проводится поэтапно. Первый этап — парентеральное введение антибиотиков (обычно на стационарном этапе) позволяет выбирать из большого арсенала лекарственных средств, достигать максимальных концентраций в системном кровотоке и очаге инфекции. Второй этап — продленный пероральный прием антибиотиков на амбулаторном этапе для подавления оставшихся микробных клеток и профилактики вторичного инфицирования, но при невозможности радикальной хирургической санации или выделении возбудителя с экстремальным профилем резистентности применяется другая тактика — длительная (иногда пожизненная) супрессивная терапия. Данный подход основан на большом количестве наблюдательных и интервенционных исследований.

Бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины)

Группа включает большое количество антибактериальных препаратов, содержащих в своей структуре бета-лактамное кольцо и характеризующихся бактерицидным действием, сравнительно невысокой частотой нежелательных реакций, доступностью для пациента и медицинских организаций. Дополнительными преимуществами бета-лактамных антибиотиков для лечения ортопедической инфекции является хорошая пенетрация в костную ткань и синовиальную жидкость [11], а также наличие пероральных форм, что делает возможными ступенчатую терапию и пролонгированный курс лечения на амбулаторном этапе.

Большинство бета-лактамов активны в отношении широкого спектра возбудителей. Однако в травматологии и ортопедии для лечения пациентов с ИАИ, вызванной Грам(+) бактериями, преимущественно используют аминопенициллины, в т. ч. ингибитор-защищенные, а также цефалоспорины второго и пятого поколения. Антибиотики, в большей степени активные в отношении Грам(-) возбудителей (цефалоспорины 3–4-го поколения и карбапенемы), не должны рутинно использоваться для лечения инфекций, вызванных Грам(+) бактериями. Представитель 1-го поколения цефалоспоринов цефазолин до настоящего времени сохраняет свою эффективность в качестве препарата выбора для периоперационной профилактики в травматологии и ортопедии [10], что, в соответствии с СанПином⁴, исключает его применение для лечения инфекции.

Маркером чувствительности стафилококков к β-лактамным антибиотикам является чувствительность к цефокситину и(или) метициллину. При участии в этиологии инфекции метициллин-резистентных штаммов стафилококков, ампициллин-резистентных штаммов E. faecalis (ARE), E. faecium и штаммов Corynebacterium spp., устойчивых к бета-лактамным антибиотикам, необходимо назначение антибактериальных препаратов других групп — гликопептидов, оксазолидинонов, фторхинолонов и др. [12].

За изученный нами период времени регистрировали значимое снижение MRSA и MRSE, доля которых в 2022 г. составила только 5,0% и 9,2% соответственно в общем спектре возбудителей.

Ампициллин и амоксициллин до настоящего времени являются препаратами выбора в случае инфекции, обусловленной E. faecalis, при этом рекомендуемые дозы для лечения инфекции костей и суставов для ампициллина — 8 г/сут. (в/в), амоксициллина — 6 г/сут. (внутрь)⁵. Как показывают данные локального мониторинга, уровень резистентности E. faecalis к ампициллину остается низким, и не прогнозируется рост количества устойчивых штаммов в ближайшие несколько лет (рис. 2). В случае инфекции, вызванной E. faecium, аминопенициллины не применяют ввиду природной устойчивости возбудителя к данным препаратам.

 

Рис. 2. Наблюдаемая и прогнозируемая резистентность E. faecalis к ампициллину

Figure 2. Observed and predicted resistance of E. faecalis to ampicillin

 

Ампициллин/сульбактам также широко применяется для стартовой терапии инфекции, вызванной MSSA, MSSE, Streptococcus spp., E. faecalis и анаэробными бактериями. Ампициллин обладает антибактериальным действием в отношении указанных патогенов, а сульбактам ингибирует продуцируемые бактериями бета-лактамазы [13]. Препарат имеет зарегистрированное показание — лечение костей и суставов и хорошо проникает в костную ткань, создавая в ней концентрации, превышающие МПК для большинства штаммов стафилококков и стрептококков [11, 14]. Еще одним преимуществом ампициллина/сульбактама, в отличие от комбинации аминопенициллинов с клавулановой кислотой, является возможность широкого дозирования (разрешено использовать дозировки до 12 г/сут.), что позволяет варьировать его дозу в зависимости от массы тела пациента. Для пролонгированной АБТ на амбулаторном этапе можно назначать пероральные формы амоксициллина/клавуланата.

По-нашему мнению, несмотря на отсутствие зарегистрированного показания для лечения инфекций костей и суставов, есть определенные перспективы применения у цефалоспорина 5-го поколения — цефтаролина. Цефтаролин является единственным одобренным FDA и EMA бета-лактамным антибиотиком, обладающим активностью против метициллин-резистентных S. aureus [15]. Помимо своей активности in vitro в отношении S. aureus, цефтаролин активен in vitro в отношении коагулазонегативных стафилококков и стрептококков, но не проявляет активности в отношении E. faecium и штаммов VRE [16]. По данным российского многоцентрового исследования, препарат был активен в отношении всех штаммов MSSA и 82,7% MRSA [17]. В нашем предыдущем исследовании из 227 протестированных штаммов S. epidermidis, выделенных от пациентов с ортопедической инфекцией, чувствительными были 97,5% MSSE и 83,4% MRSE [18]. Кроме того, цефтаролин характеризуется лучшим проникновением в синовиальную жидкость и костную ткань, чем ванкомицин и линезолид [19], а также действует на микроорганизмы в составе биопленок [20], что, по-видимому, обеспечивает его эффективность при лечении пациентов с остеомиелитом [21].

Доля Грам(+) бактерий, чувствительных к бета-лактамам, составила 60,8%, что демонстрирует хорошую клиническую эффективность препаратов данной группы для лечения инфекций костей и суставов, но не позволяет их включить в схемы эмпирической терапии.

В рамках данного исследования мы не оценивали резистентность микроорганизмов к цефалоспоринам 3-го и 4-го поколений, карбапенемам и монобактаму, так как их традиционно рассматривают как препараты, активные в отношении Грам(-) возбудителей.

Гликопептиды (ванкомицин)

Ванкомицин — это антибиотик из группы гликопептидов, который с 1950-х гг. используется в клинической практике. Гликопептиды активны в отношении большинства Грам(+) аэробных и анаэробных микроорганизмов. Механизм действия ванкомицина связан с ингибированием синтеза клеточной стенки у чувствительных бактерий путем связывания с D-аланил-D-аланиновым концом клеток-предшественников клеточной стенки. Кроме того, ванкомицин способен изменять проницаемость клеточной мембраны бактерий и менять синтез РНК. Ванкомицин остается препаратом выбора для лечения инфекций, вызванных метициллин-устойчивыми стафилококками [22, 23]. Резистентность Грам(+) бактерий к гликопептидным антибиотикам (ванкомицину и тейкопланину) обусловлена продукцией ферментов, катализирующих модификацию пептидогликана [24]. Такой вариант устойчивости связан с повышением МПК от 1,5 до 8 мкг/мл и ассоциирован с неблагоприятными клиническими исходами. Другой вариант устойчивости крайне редко встречается у стафилококков – это модификация мишени действия ванкомицина за счет приобретения альтернативных ферментов (лигаз VanA, VanB), участвующих в сборке клеточной стенки. Данный механизм встречается у энтерококков. В геноме некоторых штаммов энтерококков обнаружены несколько различных оперонов, обеспечивающих синтез модифицированных предшественников пептидогликанов клеточной мембраны, демонстрирующих пониженное сродство к гликопептидным антибиотикам [24].

Появление изолятов S. aureus с резистентностью к ванкомицину (VRSA) связывают с передачей гена vanA от устойчивых к данному препарату энтерококков [23]. С 2002 г., когда в Мичигане (США) был обнаружен первый изолят VRSA, во всем мире было выделено 52 штамма VRSA [23]. В соответствии с нормативными документами⁶, регламентирующими контрольные точки чувствительности к антибактериальным препаратам, штаммы S. aureus при МПК ванкомицина более 2 мг/л считают резистентными к препарату. В свою очередь, коагулазонегативные стафилококки относят к резистентным при МПК более 4 мг/л. Увеличение МПК приводит к снижению клинической эффективности лечения и необходимости поиска альтернативных стратегий борьбы с возбудителем. В России до настоящего времени не сообщалось о выделении ванкомицин-резистентных штаммов Staphylococcus spp. По данным российского многоцентрового исследования «МАРАФОН», в 2013–2014 гг. доля изолятов MRSA с МПК ванкомицина 1 мг/л составила 58,7%, 2 мг/л — 3,9% [17]. Устойчивые к ванкомицину изоляты коагулазонегативных стафилококков, в т.ч. S. epidermidis, крайне редко встречаются или еще не зарегистрированы. Результаты исследования чувствительности к антимикробным препаратам таких штаммов должны быть подтверждены, а изолят направлен в референтную лабораторию.

За 12 лет наблюдения в нашем Центре не было выделено ни одного штамма S. aureus с МПК ванкомицина более 2 мг/л и S. epidermidis с МПК более 4 мкг/мл. Резистентные к ванкомицину штаммы E. faecalis были выделены дважды (в 2017 и 2020 гг.), штаммы Corynebacterium spр. — в пяти случаях (3 в 2011–2012 гг. и 2 — в 2021 г.), что не позволяет говорить о какой-то закономерности изменения активности ванкомицина (рис. 3), что соотносится с данными научных публикаций [25]. В исследовании, изучающем роль Corynebacterium spp. в этиологии ортопедической инфекции, была проанализирована их чувствительность к различным антибиотикам и показано, что все 128 включенных в исследование штаммов Corynebacterium spp. были чувствительны к ванкомицину и линезолиду [26].

 

Рис. 3. Наблюдаемая и прогнозируемая резистентность ведущих Грам(+) бактерий к ванкомицину

Figure 3. Observed and predicted resistance of leading Gram(+) bacteria to vancomycin

 

Нами установлено, что частота выделения резистентных к ванкомицину штаммов E. faecium (VRE) имела волнообразную структуру. За 5 лет наблюдения (2011–2015) отмечали их сокращение с 25 до 0%, однако в течение последних 6 лет доля ванкомицин-устойчивых изолятов нарастает до 67%. Полученная модель прогнозирует увеличение доли VRE до 90% в течение следующих 8 лет, что соответствует аналогичной неблагоприятной тенденции, установленной в метаанализе европейских исследователей [27].

Широкое использование ванкомицина в ортопедической практике определяется его высокой активностью в отношении большинства Грам(+) возбудителей, созданием в костной ткани эффективных концентраций, превышающих его МПК для подавляющего большинства возбудителей [11], относительно низкой распространенностью истинной аллергии и невысокой ценой. К ограничению применения можно отнести худшую эффективность по сравнению с бета-лактамами в отношении MSSA и MSSE, нефротоксичность и сложность дозирования у пациентов с нарушением выделительной функции почек.

Для получения надлежащего и безопасного клинического ответа необходимо достижение и удержание целевых концентраций ванкомицина в плазме, которые составляют 15–20 мг/л для лечения ортопедической инфекции. В значительной доле случаев, по данным терапевтического лекарственного мониторинга, такая концентрация препарата не достигается [28, 29]. В то же время подавляющее большинство производителей лекарственных препаратов ванкомицина удалили из инструкций по его применению возможность дозирования с применением терапевтического лекарственного мониторинга и ограничили разрешенную максимальную суточную дозу 2 г.

Несмотря на трудности дозирования, сохраняющаяся высокая активность ванкомицина в отношении подавляющего большинства Грам(+) бактерий (99,65%) в совокупности с его невысокой стоимостью в сравнении с другими препаратами с анти-MRSA активностью, позволяет использовать данный антибиотик в составе стартовой эмпирической терапии при хирургическом лечении пациентов с ортопедической инфекцией на протяжении многих лет. При этом обязательным условием является деэскалация АБТ при отсутствии полученных по результатам микробиологического исследования интраоперационного материала (тканевых биоптатов и/или удаленных конструкций) данных об участии штаммов MRSA, MRSE или ARE в этиологии инфекции. Эффективность применения ванкомицина в качестве препарата для эмпирической АБТ ортопедической инфекции составила 70%, т.е. за исследуемый период времени он был активен в отношении 99,65% Грам(+) бактерий.

Оксазолидиноны (линезолид, тедизолид)

Линезолид является первым представителем класса оксазолидиноновых антибиотиков, активным, как и ванкомицин, только в отношении Грам(+) бактерий. Это синтетический антибиотик, который ингибирует синтез бактериального белка путем связывания с рРНК (бактериостатик). В настоящее время известны некоторые механизмы устойчивости к линезолиду — это мутация гена 23S рРНК у Грам(+) бактерий [30], наличие метилаз cfr, а также наличие гена резистентности optrA и poxtA у E. faecalis и E. faecium [31].

За время проведения нашего исследования не выявлено штаммов S. aureus, S. epidermidis и Corynebacterium spр., резистентных к линезолиду. Найдено ограниченное количество публикаций о резистентных к линезолиду Staphylococcus spp. [32], при этом чаще устойчивость к данному препарату регистрировали у CoNS. Так, C. Liu с соавторами за 4 года изолировали 37 метициллин-резистентных CoNS, резистентных и к линезолиду, включая 13 изолятов S. capitis, 9 — S. hominis, 8 — S. epidermidis, 6 — S. cohnii и 1 — S. haemolyticus [33].

За весь изучаемый период нами было выделено два устойчивых к линезолиду штамма E. faecium (2011, 2012). Однако в недавнем исследовании, проведенном Z. Wang с соавторами, показано, что за аналогичный период наблюдения (2011–2022) из 5779 изолятов энтерококков, выделенных от пациентов многопрофильного стационара (вне зависимости от локализации инфекции), устойчивостью к линезолиду (МПК ≥ 8 мг/л) характеризовались 4 штамма E. faecium и 61 — E. faecalis [31].

В отличие от ванкомицина, линезолид имеет более благоприятный профиль безопасности дозирования и не требует коррекции режима применения у пациентов с нарушением выделительной функции почек [31]. Также к положительным качествам можно отнести наличие парентеральной и пероральной форм, что дает возможность проводить ступенчатую АБТ. Однако широкое применение линезолида в ортопедической практике ограничено бактериостатическим эффектом, отсутствием зарегистрированных показаний (лечение инфекции костей и суставов), возможной выраженной миелосупрессией при длительном применении (максимальная продолжительность курса составляет 28 дней) и высокой ценой [34]. Несмотря на указанные недостатки, препарат активно применяется в травматологии и ортопедии уже длительное время во многих странах мира. В обзоре, обобщающем 16 исследований и результаты лечения 372 пациентов, получавших линезолид для лечения ортопедической инфекции, показано, что достижение ремиссии инфекции было достигнуто в 80% случаев. К преимуществам препарата авторы отнесли широкий спектр активности в отношении Грам(+) бактерий, устойчивых к другим антибиотикам, и очень хорошую биодоступность при пероральном приеме, что потенциально может приводить к сокращению сроков госпитализации [35].

Известно также, что линезолид может быть альтернативной левофлоксацину при комбинации с рифампицином. Такое сочетание демонстрирует высокую эффективность в отношении MSSA и MRSA в составе биопленок in vitro [36]. Однако существуют опасения относительно возможного развития нежелательных эффектов и лекарственного взаимодействия при применении такой комбинации [37].

В нашем Центре линезолид не входит в рутинную схему стартовой эмпирической АБТ, а используется как альтернатива ванкомицину у пациентов с низкой выделительной способностью почек, непереносимостью ванкомицина или при выделении ванкомицин-резистентных штаммов в анамнезе.

Чувствительность ко второму представителю группы — тедизолиду — в нашем Центре не определяли.

Фузидиевая кислота

Фузидиевая кислота является препаратом со смешанным эффектом действия: бактерицидным и бактериостатическим. Обладает высокой эффективностью в отношении Staphylococcus spp., в т. ч. метициллин-устойчивых, менее эффективен в отношении Enterococcus spp., Streptococcus spp. Данный препарат широко применяли для лечения инфекции костей и суставов в США, особенно в комбинации с рифампицином [38].

Отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антибактериальных препаратов (бета-лактамами, макролидами и аминогликозидами) является важной особенностью этого антибиотика, что может быть связано с совершенно разными химическими структурами этих веществ. Устойчивость бактерий к фузидиевой кислоте реализуется за счет наличия хромосомных мутаций, а также может быть опосредована мобильными генами — аллелями (fusB, fusC, fusD) фактора элонгации, нечувствительного к действию фузидиевой кислоты [39]. В нашем наблюдении уровень резистентности Staphylococcus spp. к фузидиевой кислоте был стабильно низким. Средняя доля резистентных штаммов MRSA за 12-летний период наблюдения составила 0,7%, MSSE — 14,1%, MRSE — 10%, MSSA — 0%. Однако, несмотря на сохраняющийся высокий уровень антистафилококковой активности, последние 7 лет препарат отсутствует на фармацевтическом рынке РФ, в связи с чем в практическом здравоохранении не применяется.

Рифампицин

Рифампицин представляет собой бактерицидный антибиотик, характеризующийся высокой активностью в отношении стафилококков, в том числе метициллин-устойчивых, а также различных видов стрептококков. Активен в отношении внутри- и внеклеточно расположенных микроорганизмов, обладает высокой антибиопленочной активностью. Его особенностью является быстрая селекция устойчивых штаммов при применении в монотерапии, что обуславливает необходимость его назначения только в сочетании с другими антибиотиками. Перекрестной резистентности с другими антибиотиками у рифампицина не встречается [40]. Развитие резистентности в большинстве случаев связано с мутациями в фрагменте гена rpoB, кодирующего β-субъединицу РНК-полимеразы [41]. В последние годы штаммы стафилококков, резистентные к рифампицину, относят к категории трудных для эрадикации (difficult-to-treat) [42]. В спектр действия препарата не входят Enterococcus spp. и Corynebacterium spp., что не позволяет рассматривать его в качестве компонента эмпирической АБТ ИАИ. Эффективность рифампицина при лечении стафилококковой ИАИ была доказана экспериментально и в клинических исследованиях [42, 43, 44].

В течение периода наблюдения в нашем Центре штаммы метициллин-чувствительных S. aureus и S. epidermidis характеризовались высокой восприимчивостью к рифампицину без какой-либо определенной динамики и межвидовых различий (доля резистентных штаммов в среднем составила 2 и 2,2% соответственно). Устойчивость культур MRSA и MRSE к рифампицину, как и к большинству антибиотиков из других групп, была существенно выше и составляла в среднем 25 и 16,3% соответственно (рис. 4). При этом, начиная с 2019 г. регистрировали тенденцию к снижению доли резистентных культур обоих видов. Однако этот факт может быть связан не столько с микробиологическими особенностями, сколько с длительными периодами отсутствия перорального рифампицина в аптечной сети РФ. Это существенно ограничивает возможность широкого применения этого высокоэффективного препарата в составе комбинированной терапии для амбулаторного лечения пациентов с ИАИ, вызванных стафилококками.

 

Рис. 4. Наблюдаемая и прогнозируемая резистентность ведущих Грам(+) бактерий к рифампицину

Figure 4. Observed and predicted resistance of leading Gram(+) bacteria to rifampicin

 

Оптимальными дозами препарата для лечения ортопедической инфекции считают 450 мг 2 раза или 600 мг 1–2 раза в сутки, дальнейшее увеличение доз не улучшает эффективность и сопровождается значительной частотой нежелательных явлений [42]. На данный момент рифампицин продолжает быть включенным в большинство национальных и международных рекомендаций, однако его применение сопряжено с высокой частотой нежелательных реакций и межлекарственных взаимодействий [44, 45]. Для преодоления данной проблемы в недавнем исследовании была изучена эффективность краткосрочной стратегии применения 5-дневного курса рифампицина в сочетании с клиндамицином или флулоксациллином с последующим переходом на монотерапию, которая оказалась сопоставимой с традиционной длительной комбинированной терапией [46]. Представленная стратегия назначения рифампицина отличается от традиционной ранним началом и ультра-коротким курсом. Традиционно рифампицин назначают только после полного становления гемостаза в ране и удаления дренажей на 6–12 нед. в зависимости от выполненной операции [8]. По-видимому, дальнейшее изучение эффективности и безопасности альтернативных стратегий лечения стафилококковой ППИ требует проведения рандомизированного контролируемого исследования.

Заключение

Результаты проведенного исследования демонстрируют, что бета-лактамные антибиотики, несмотря на их широкое применение во всех областях медицины, сохраняют активность в отношении 60,08% штаммов Грам(+) бактерий. Максимальную активность в отношении рассматриваемых возбудителей демонстрируют ванкомицин и линезолид, к которым были чувствительны более 99% клинических штаммов. Однако отсутствие у последнего бактерицидного эффекта и высокая стоимость ограничивает его применение в составе стартовой эмпирической антибактериальной терапии при лечении пациентов с ортопедической инфекцией. Резистентность стафилококков к фузидиевой кислоте и рифампицину сохраняется на стабильно низком уровне, но их отсутствие в настоящее время на фармацевтическом рынке РФ делает невозможным применение этих высокоэффективных препаратов в рутинной клинической практике. Результаты исследования могут быть учтены для определения схем эмпирической антибактериальной терапии в отделениях травматолого-ортопедического профиля.

В данной статье мы рассмотрели группы антибактериальных лекарственных средств только или преимущественно активных в отношении Грам(+) возбудителей. Антибиотикам с широким спектром действия, которые также могут использоваться для лечения заболеваний, вызванных Грам(+) возбудителями (фторхинолоны, сульфаниламиды, тетрациклины, линкозамиды, фосфомицин), будет посвящена вторая часть данного научного исследования.

Дополнительная информация

Заявленный вклад авторов

Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.

Все авторы прочли и одобрили финальную версию рукописи статьи. Все авторы согласны нести ответственность за все аспекты работы, чтобы обеспечить надлежащее рассмотрение и решение всех возможных вопросов, связанных с корректностью и надежностью любой части работы.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Возможный конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическая экспертиза. Не применима.

Информированное согласие на публикацию. Не требуется.

Disclaimers

Author contribution

All authors made equal contributions to the study and the publication.

All authors have read and approved the final version of the manuscript of the article. All authors agree to bear responsibility for all aspects of the study to ensure proper consideration and resolution of all possible issues related to the correctness and reliability of any part of the work.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Disclosure competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Ethics approval. Not applicable.

Consent for publication. Not required.

 

¹ The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — EUCAST. Режим доступа: https://www.eucast.org/

² PRO-IMPLANT Foundation. Режим доступа: https://pro-implant.org/

³ Инфекция, ассоциированная с ортопедическими имплантатами: клинические рекомендации. 2024. Режим доступа: https://library.mededtech.ru/rest/documents/60122168/

⁴ СанПиН 3.3686-21. Раздел ХLIV. Профилактика инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. Режим доступа: https://www.rospotrebnadzor.ru/files/news/SP_infections_compressed.pdf.

⁵ Государственный реестр предельных отпускных цен. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/

⁶ The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — EUCAST. Режим доступа: https://www.eucast.org/

About the authors

Alina R. Kasimova

Vreden National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: kasi-alina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6284-7133
SPIN-code: 3131-4385

Cand. Sci. (Med.)

Россия, St. Petersburg; St. Petersburg

Svetlana A. Bozhkova

Vreden National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics

Email: clinpharm-rniito@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2083-2424
SPIN-code: 3086-3694

Dr. Sci. (Med.), Professor

Россия, St. Petersburg

Olga S. Tufanova

Vreden National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics

Email: katieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4891-4963
SPIN-code: 8704-9195
Россия, St. Petersburg

Ekaterina M. Gordina

Vreden National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics

Email: emgordina@win.rniito.ru
ORCID iD: 0000-0003-2326-7413

Cand. Sci. (Med.)

Россия, St. Petersburg

Anton N. Gvozdetsky

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: Gvozdetskiy_AN@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8045-1220

Cand. Sci. (Med.)

Россия, St. Petersburg

Anna N. Rukina

Vreden National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics

Email: anrukina@win.rniito.ru
ORCID iD: 0000-0003-3307-4674
Россия, St. Petersburg

Rashid M. Tikhilov

Vreden National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics

Email: rtikhilov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0733-2414

Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of the RAS

Россия, St. Petersburg

References

Supplementary files