Traumatology and Orthopedics of RussiaTraumatology and Orthopedics of RussiaТравматология и ортопедия России2311-29052542-0933Vreden National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics1766510.17816/2311-2905-17665Theoretical and experimental studiesТеоретические и экспериментальные исследованияTheoretical and experimental studiesResearch ArticleExperimental Validation of Antimicrobial Drug Combinations for Bone Cement ImpregnationЭкспериментальное обоснование комбинаций антимикробных препаратов для импрегнации костного цементаhttps://orcid.org/0000-0002-2083-2424BozhkovaSvetlana A.БожковаСветлана Анатольевна
Russian Federation

Dr. Sci. (Med.), Professor

д-р мед. наук, профессор

clinpharm-rniito@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0001-6113-0277GadzhimagomedovMagomed Sh.ГаджимагомедовМагомед Шамильевич
Russian Federation
orthopedist8805@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2326-7413GordinaEkaterina M.ГординаЕкатерина Михайловна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук

emgordina@win.rniito.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9004-5952AntipovAlexander P.АнтиповАлександр Павлович
Russian Federation
a.p.antipov@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0210-7456VaganovGleb V.ВагановГлеб Вячеславович
Russian Federation

Cand. Sci. (Tech.)

канд. техн. наук

glebvaganov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5517-4767YudinVladimir E.ЮдинВладимир Евгеньевич
Russian Federation

Dr. (Phys.-Math.)

д-р физ.-мат. наук

yudinve@gmail.comVreden National Medical Research Center of Traumatology and OrthopedicsФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена» Минздрава РоссииPetersburg Nuclear Physics Institute named by B.P. Konstantinov of National Research Centre “Kurchatov Institute”Филиал ФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова национального исследовательского центра “Курчатовский институт” — Институт высокомолекулярных соединений»240220251203202531176842301202518022025Copyright ©; 2025, Eco-VectorCopyright ©; 2025, Эко-ВекторCopyright ©; 2025,2025Eco-VectorЭко-Векторhttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0https://journal.rniito.org/jour/article/view/17665

Background. The implantation of an antimicrobial spacer is widely used in the comprehensive treatment of periprosthetic joint infection (PJI). Most commonly, bone cement is additionally impregnated with vancomycin, which is active only against Gram-positive bacteria. However, there is a global increase in Gram-negative bacterial resistance to most antibiotics, necessitating the development of new approaches to overcome this resistance, including in the context of local antibacterial therapy.

The aim of the study was to determine the duration of antimicrobial activity and the mechanical properties of gentamicin-containing bone cement samples additionally impregnated with the combinations of highly dispersed silver (HD-Ag) and various antibiotics.

Methods. Control samples were prepared using the commercial polymethylmethacrylate-based bone cement DePuy CMW 3 Gentamicin (DePuy Synthes), which contains 4.22% gentamicin. Additionally, six experimental samples with different combinations of antimicrobial agents were prepared and tested. Antimicrobial activity (AMA) was assessed against S. aureus (MSSA, MRSA), K. pneumoniae, and P. aeruginosa. The mechanical properties of the most effective samples were evaluated in comparison with the control samples. Statistical analysis was performed using the Past 4 software system.

Results. The control samples of commercial bone cement demonstrated the shortest duration of activity against MSSA (7 days) and showed no activity against MRSA or Gram-negative bacteria. The addition of 10 wt% fosfomycin and HD-Ag to the bone cement (BC 1) tripled the AMA duration against MSSA, K. pneumoniae, and P. aeruginosa. The addition of 5 wt% vancomycin to BC 1 (BC 2) extended the AMA duration against Gram-negative bacteria to 14-16 days and against Staphylococcus spp. to 4 weeks. The highest activity against Gram-negative bacteria was observed in samples containing HD-Ag and 10 wt% aztreonam (BC 5 and BC 6), whose mechanical properties did not significantly differ from the control samples.

Conclusion. Combinations containing HD-Ag, vancomycin, fosfomycin, and aztreonam demonstrated prolonged antimicrobial activity. This may improve the effectiveness of the debridement stage in two-stage revision arthroplasty for hip periprosthetic joint infection, making these combinations promising for clinical application.

Актульность. Имплантация антимикробного спейсера широко применяется в комплексном лечении перипротезной инфекции (ППИ). Чаще всего костный цемент дополнительно импрегнируют ванкомицином, который активен только в отношении грамположительных бактерий. Однако во всем мире отмечается рост резистентности грамотрицательных бактерий к большинству антибиотиков, что требует разработки новых подходов для преодоления этой устойчивости, в том числе в случае применения локальной антибактериальной терапии.

Цель исследования — определить длительность антимикробной активности и прочностные свойства образцов гентамицин-содержащего костного цемента, дополнительно импрегнированных комбинациями высокодисперсного серебра (ВД-Ag) с различными антибиотиками.

Материал и методы. Контрольные образцы были изготовлены из коммерческого костного цемента на основе полиметилметакрилата DePuy CMW 3 Gentamicin (DePuy Synthes), содержащего 4,22% гентамицина. Дополнительно были изготовлены и протестированы 6 опытных образцов с добавлением разных комбинаций антибактериальных препаратов. Антимикробную активность (АМА) оценивали в отношении S. aureus (MSSA, MRSA), K. pneumoniae и P. aeruginosa. Прочностные свойства наиболее эффективных образцов оценивали в сравнении с контрольными образцами. Статистический анализ проводили средствами программной системы Past 4.

Результаты. Контрольные образцы из официнального костного цемента продемонстрировали наименьшую продолжительность активности в отношении MSSA (7 дней) и не проявляли активность в отношении MRSA и грамотрицательных бактерий. Добавление 10 масс.% фосфомицина и ВД-Ag в костный цемент (КЦ 1) увеличило продолжительность АМА в отношении MSSA, K. pneumoniae и P. aeruginosa в три раза. Добавление к КЦ1 5 масс.% ванкомицина (КЦ 2) продлило АМА образцов в отношении грамотрицательных бактерий до 14–16 сут., стафилококков — до 4 нед. Наибольшей активностью в отношении грамотрицательных бактерий обладали образцы с ВД-Ag и 10 масс.% азтреонама (КЦ 5 и КЦ 6), прочностные характеристики которых значимо не отличались от контрольных образцов.

Заключение. Комбинации, содержащие ВД-Аg, ванкомицин, фосфомицин и азтреонам, показали длительную антимикробную активность. Это может улучшить результаты санирующего этапа двухэтапного лечения перипротезной инфекции тазобедренного сустава, что делает их перспективными для клинического применения.

periprosthetic joint infectionantimicrobial spacerhighly dispersed silverbone cement impregnationперипротезная инфекцияантимикробный спейсервысокодисперсное сереброимпрегнация костного цементаGovernment of the Russian FederationПравительство РФGovernment of the Russian Federation056-00030-24Kurtz S.M., Lau E.C., Son M.S., Chang E.T., Zimmerli W., Parvizi J. Are We Winning or Losing the Battle With Periprosthetic Joint Infection: Trends in Periprosthetic Joint Infection and Mortality Risk for the Medicare Population. J Arthroplasty. 2018;33(10):3238-3245. doi: 10.1016/j.arth.2018.05.042.McMaster Arthroplasty Collaborative (MAC). Incidence and Predictors of Prosthetic Joint Infection Following Primary Total Knee Arthroplasty: A 15-Year Population-Based Cohort Study. J Arthroplasty. 2022;37(2):367-372.e1. doi: 10.1016/j.arth.2021.10.006.Premkumar A., Kolin D.A., Farley K.X., Wilson J.M., McLawhorn A.S., Cross M.B. et al. Projected Economic Burden of Periprosthetic Joint Infection of the Hip and Knee in the United States. J Arthroplasty. 2021;36(5): 1484-1489.e3. doi: 10.1016/j.arth.2020.12.005.Винклер Т., Трампуш А., Ренц Н., Перка К., Божкова С.А. Классификация и алгоритм диагностики и лечения перипротезной инфекции тазобедренного сустава. Травматология и ортопедия России. 2016; 22(1):33-45. doi: 10.21823/2311-2905-2016-0-1-33-45. Winkler T., Trampuz A., Renz N., Perka C., Bozhkova S.A. Сlassification and algorithm for diagnosis and treatment of hip periprosthetic infection. Traumatology and Orthopedics. 2016;22(1):33-35. (In Russian). doi: 10.21823/2311-2905-2016-0-1-33-45.Buchholz H.W., Engelbrecht H. Depot effects of various antibiotics mixed with Palacos resins. Chirurg. 1970;41(11):511-515.Durbhakula S.M., Czajka J., Fuchs M.D., Uhl R.L. Spacer endoprosthesis for the treatment of infected total hip arthroplasty. J Arthroplasty. 2004;19(6):760-767. doi: 10.1016/j.arth.2004.02.037.Joseph T.N., Chen A.L., Di Cesare P.E. Use of antibiotic-impregnated cement in total joint arthroplasty. J Am Acad Orthop Surg. 2003;11(1):38-47. doi: 10.5435/00124635-200301000-00006.Tande A.J., Patel R. Prosthetic Joint Infection. Clin Microbiol Rev. 2014;27(2):302-345. doi: 10.1128/CMR.00111-13.Rodríguez-Pardo D., Pigrau C., Lora-Tamayo J., Soriano A., del Toro M.D., Cobo J. et al. Gram-negative Prosthetic Joint Infection: Outcome of a Debridement, Antibiotics and Implant Retention Approach. A Large Multicentre Study. Clin Microbiol Infect. 2014;20(11):O911-O919. doi: 10.1111/1469-0691.12649.Hsieh P.H., Lee M.S., Hsu K.Y., Chang Y.H., Shih H.N., Ueng S.W. Gram-negative Prosthetic Joint Infections: Risk Factors and Outcome of Treatment. Clin Infect Dis. 2009;49(7):1036-1043. doi: 10.1086/605593.Zmistowski B., Fedorka C.J., Sheehan E., Deirmengian G., Austin M.S., Parvizi J. Prosthetic Joint Infection Caused by Gram-negative Organisms. J Arthroplast. 2011; 26(6 Suppl):104-108. doi: 10.1016/j.arth.2011.03.044.Конев В.А., Божкова С.А., Нетылько Г.И., Афанасьев А.В, Румакин В.П., Полякова Е.М. и др. Результаты применения фосфомицина для импрегнации остеозамещающих материалов при лечении хронического остеомиелита. Травматология и ортопедия России. 2016;22(2):43-56. doi: 10.21823/2311-2905-2016-0-2-43-56. Konev V.A., Bozhkova S.A., Netylko G.I., Afanasiev A.V., Rumakin V.P., Polyakova E.M. et al. Results of the fosfomycin application for the impregnation of bone replacement materials in the treatment of chronic osteomyelitis. Traumatology and Orthopedics of Russia. 2016:22(2);43-56. (In Russian). doi: 10.21823/2311-2905-2016-0-2-43-56.Al Thaher Y., Yang L., Jones S.A., Perni S., Prokopovich P. LbL-assembled gentamicin delivery system for PMMA bone cements to prolong antimicrobial activity. PLoS One. 2018;13(12):e0207753. doi: 10.1371/journal.pone.0207753.Lunz A., Omlor G.W., Schmidt G., Moradi B., Lehner B., Streit M.R. Quality of life, infection control, and complication rates using a novel custom-made articulating hip spacer during two-stage revision for periprosthetic joint infection. Arch Orthop Trauma Surg. 2022;142(12):4041-4054. doi: 10.1007/s00402-021-04274-4.Martínez-Pastor J.C., Muñoz-Mahamud E., Vilchez F., García-Ramiro S., Bori G., Sierra J. et al. Outcome of acute prosthetic joint infections due to gram-negative bacilli treated with open debridement and retention of the prosthesis. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(11):4772-4777. doi: 10.1128/AAC.00188-09.Tarabichi S., Goh G.S., Zanna L., Qadiri Q.S., Baker C.M., Gehrke T. et al. Time to Positivity of Cultures Obtained for Periprosthetic Joint Infection. J Bone Joint Surg Am. 2023;105(2):107-112. doi: 10.2106/JBJS.22.00766.Gasparini G., De Gori M., Calonego G., Della Bora T., Caroleo B., Galasso O. Drug elution from high-dose antibiotic-loaded acrylic cement: a comparative, in vitro study. Orthopedics. 2014;37(11):e999-1005. doi: 10.3928/01477447-20141023-57.Gálvez-López R., Peña-Monje A., Antelo-Lorenzo R., Guardia-Olmedo J., Moliz J., Hernández-Quero J. et al. Elution kinetics, antimicrobial activity, and mechanical properties of 11 different antibiotic loaded acrylic bone cement. Diagn Microbiol Infect Dis. 2014;78(1):70-74. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2013.09.014.Krassnig R., Hohenberger G., Schwarz A., Goessler W., Feierl G., Wildburger R. et al. In vitro testing of silver-containing spacer in periprosthetic infection management. Sci Rep. 2021;11(1):17261. doi: 10.1038/s41598-021-96811-9.Божкова С.А., Гордина Е.М., Марков М.А., Афанасьев А.В., Артюх В.А., Малафеев К.В. и др. Влияние комбинации ванкомицина с препаратом серебра на длительность антимикробной активности костного цемента и формирование биопленки штаммом MRSA. Травматология и ортопедия России. 2021;27(2):54-64. doi: 10.21823/2311-2905-2021-27-2-54-64 2021. Bozhkova S.A., Gordina E.M., Markov M.A., Afanasyev A.V., Artyukh V.A., Malafeev K.V. et al. The Effect of Vancomycin and Silver Combination on the Duration of Antibacterial Activity of Bone Cement and Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Biofilm Formation. Traumatology and Orthopedics of Russia. 2021;27(2):54-64. (In Russian). doi: 10.21823/2311-2905-2021-27-2-54-64 2021.Божкова С.А., Полякова Е.М., Афанасьев А.В., Лабутин Д.В., Ваганов Г.В., Юдин В.Е. Фосфомицин — возможности применения для локальной терапии перипротезной инфекции. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016:18(2): 104-112. Bozhkova S.A., Polyakova E.M., Afanasiev A.V., Labutin D.V., Vaganov G.V., Yudin V.E. Potential for the Use of Fosfomycin in the Topical Treatment of Periprosthetic Joint Infection. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2016:18(2):104-112.Anagnostakos K., Meyer C. Antibiotic Elution from Hip and Knee Acrylic Bone Cement Spacers: A Systematic Review. Biomed Res Int. 2017;2017:4657874. doi: 10.1155/2017/4657874.Bitsch R.G., Kretzer J.P., Vogt S., Büchner H., Thomsen M.N., Lehner B. Increased antibiotic release and equivalent biomechanics of a spacer cement without hard radio contrast agents. Diagn Microbiol Infect Dis. 2015;83(2):203-209. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2015.06.019.Sanz-Ruiz P., Villanueva-Martinez M., Berberich C. Benefit and risks of antibiotic-loaded bone cements. In: Management of Periprosthetic Joint Infection. Ed. Kuhn D. Heidelberg: Springer-Verlag; 2018. P. 217-218.Парвизи Д., Герке Т. Материалы второй международной согласительной конференции по скелетно-мышечной инфекции. СПб.: РНИИТО им. Р.Р. Вредена. 2019. С. 320. Parvizi J., Gehrke T. Proceedings of the second international consensus meeting on musculoskeletal infection. St. Petersburg : RNIITO im. R.R. Vredena. 2019. 314 р. (In Russian).Rodriguez J., Perez Alamino L., Garabano G., Taleb J.P., Del Sel H., Pesciallo C. Two-Stage Treatment of Chronic Periprosthetic Knee Infections With the Use of Gentamicin-Articulated Spacers: Success Rate and Predictors of Failure at the Minimum Seven-Year Follow-Up. Arthroplast Today. 2023;23:101177. doi: 10.1016/j.artd.2023.101177.Brooks J.R., Dusane D.H., Moore K., Gupta T., Delury C., Aiken S.S. et al. Pseudomonas aeruginosa biofilm killing beyond the spacer by antibiotic-loaded calcium sulfate beads: an in vitro study. J Bone Joint Infect. 2021;6(5): 119-129. doi: 10.5194/jbji-6-119-2021.Hsieh P.H., Chang Y.H., Chen S.H., Ueng S.W., Shih C.H. High concentration and bioactivity of vancomycin and aztreonam eluted from Simplex cement spacers in two-stage revision of infected hip implants: a study of 46 patients at an average follow-up of 107 days. J Orthop Res. 2006;24(8):1615-1621. doi: 10.1002/jor.20214.Yuenyongviwat V., Ingviya N., Pathaburee P., Tangtrakulwanich B. Inhibitory effects of vancomycin and fosfomycin on methicillin-resistant Staphylococcus aureus from antibiotic-impregnated articulating cement spacers. Bone Joint Res. 2017;6(3):132-136. doi: 10.1302/2046-3758.63.2000639.Божкова С.А., Касимова А.Р., Борисов А.М., Артюх В.А., Ливенцов В.Н. Клинико-экономическая эффективность использования Фосфомицина и Ванкомицина для импрегнации спейсеров при хирургическом лечении пациентов с перипротезной инфекцией. Забайкальский медицинский вестник. 2017;(2):122-131. doi: 10.52485/19986173_2017_2_122. Bozhkova S.A., Kasimova A.R., Borisov A.M., Artyukh V.A., Liventsov V.N. Clinical and economic effectiveness of using Fosfomycin and Vancomycin for spacer impregnation in the surgical treatment of patients with periprosthetic infection. Transbaikalian Medical Bulletin. 2017;(2):122-131. (In Russian). doi: 10.52485/19986173_2017_2_122.Дигтяр А.В., Карпинский М.Ю., Карпинская Е.Д. Экспериментальное исследование прочности костного цемента в зависимости от содержания антибиотика. Травма. 2019;20(1):79-83. doi: 10.22141/1608-1706.1.20.2019.158674. Dіgtiar A.V., Karpinsky M.Yu., Karpinska O.D. Experimental study of the strength of bone cement depending on the antibiotic content. Trauma. 2019;20(1):79-83. (In Ukrainian). doi: 10.22141/1608-1706.1.20.2019.158674.Kwong J.W., Abramowicz M., Kühn K.D., Foelsch C., Hansen E.N. High and Low Dosage of Vancomycin in Polymethylmethacrylate Cements: Efficacy and Mechanical Properties. Antibiotics (Basel). 2024;13(9):818. doi: 10.3390/antibiotics13090818.