Traumatology and Orthopedics of RussiaTraumatology and Orthopedics of RussiaТравматология и ортопедия России2311-29052542-0933Vreden National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics165510.21823/2311-2905-2021-27-3-71-83CLINICAL STUDIESКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯClinical studiesResearch ArticleClinical, Genetic and Orthopedic Characteristics of Desbuquois DysplasiaКлинико-генетические и ортопедические характеристики дисплазии Дебукуаhttps://orcid.org/0000-0002-2672-6294MarkovaTatyana V.МарковаТатьяна Владимировна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник

markova@medgen.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7651-8485KenisVladimir M.КенисВладимир Маркович
Russian Federation

Dr. Sci. (Med.)

д-р мед. наук, зам. директора по инновационному развитию и работе с регионами, руководитель отделения патологии стопы, нейроортопедии и системных заболеваний, профессор кафедры детской травматологии и ортопедии

kenis@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1139-5573MelchenkoEvgeniy V.МельченкоЕвгений Викторович
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, научный сотрудник отделения патологии стопы, нейроортопедии и системных заболеваний

emelcheko@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9160-0794SparberPeter A.СпарберПетр Андреевич
Russian Federation

младший научный сотрудник лаборатории функциональной геномики

psparber93@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1286-3842PetukhovaMarina S.ПетуховаМарина Сергеевна
Russian Federation

врач-генетик консультативного отделения

petukhova@med-gen.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6594-6126BychkovIgor O.БычковИгорь Олегович
Russian Federation

научный сотрудник лаборатории наследственных болезней обмена веществ

bychkov.nbo@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4527-4518NagornovaTatyana S.НагорноваТатьяна Сергеевна
Russian Federation

лабораторный генетик лаборатории селективного скрининга

t.korotkaya90@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0351-1271ShatokhinaOlga L.ШатохинаОльга Леонидовна
Russian Federation

Cand. Sci. (Med.)

канд. мед. наук, научный сотрудник Центра коллективного пользования «Геном»

mironovich_333@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5602-2805DadaliElena L.ДадалиЕлена Леонидовна
Russian Federation

Dr. Sci. (Med.), Professor

д-р мед. наук, профессор, заведующая научно-консультативным отделом

genclinic@yandex.ruResearch Centre for Medical GeneticsФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»H. Turner National Medical Research Center for Сhildren’s Orthopedics and Trauma SurgeryФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера» Минздрава РоссииMechnikov North-Western State Medical UniversityФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России2810202127371831907202130082021Copyright ©; 2021, Markova T.V., Kenis V.M., Melchenko E.V., Sparber P.A., Petukhova M.S., Bychkov I.O., Nagornova T.S., Shatokhina O.L., Dadali E.L.Copyright ©; 2021, Маркова Т.В., Кенис В.М., Мельченко Е.В., Спарбер П.А., Петухова М.С., Бычков И.О., Нагорнова Т.С., Шатохина О.Л., Дадали Е.Л.2021Markova T.V., Kenis V.M., Melchenko E.V., Sparber P.A., Petukhova M.S., Bychkov I.O., Nagornova T.S., Shatokhina O.L., Dadali E.L.Маркова Т.В., Кенис В.М., Мельченко Е.В., Спарбер П.А., Петухова М.С., Бычков И.О., Нагорнова Т.С., Шатохина О.Л., Дадали Е.Л.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://journal.rniito.org/jour/article/view/1655

Introduction. Desbuquois dysplasia is a rare skeletal dysplasia with an autosomal recessive inheritance, resembling to the group of multiple joint dislocations. The disease is caused by mutations in the CANT1 and XYLT1 genes, the protein products of which are involved in the degradation of proteoglycans, which play an important role in endochondral ossification. The polymorphism of clinical and radiological characteristics and the genetic heterogeneity of Desbuquois dysplasia necessitate the description of the phenotypic characteristics of patients with various types of mutations, which optimize diagnosis. Objective — description of the clinical and radiological characteristics of three Russian patients with Desbuquois dysplasia of types 1 and 2 with remarkable orthopedic manifestation, caused by mutations in the CANT1 and XYLT1 genes. Materials and Methods. Genealogical, clinical, radiographic and genetic data of three unrelated Russian patients aged 2 to 8 years was carried out. Genetic testing was carried out using clinical exome sequencing and methyl-sensitive PCR. Results. Two patients were diagnosed with type 1 disease due to a previously described homozygous mutation in the CANT1 gene: c.898C>T (p.Arg300Cys), and one — type 2 due to heterozygous mutations in the XYLT1 gene. One mutation: c.1651C>T (p.Arg551Cys) was detected during exome sequencing, and the second mutation: expansion of GGC repeats in the promoter region of the gene, revealed by methyl-sensitive PCR of the first exon of the gene. The main clinical signs of the disease were micromelic dwarfism, hypermobility in the joints and specific facial dysmorphisms, radiographic analysis revealed characteristic «monkey wrench» appearance of the proximal femur in all 3 patients, additional ossification center of the second metacarpal, advanced bone age and multiple dislocations in the joints. The patients also had extra-skeletal manifestations (congenital glaucoma, obstructive bronchitis, renal hypoplasia and congenital heart malformations). Conclusion. Genetic heterogeneity and the presence of polymorphism of clinical manifestations make it possible to consider sequencing of the clinical exome as the optimal method for diagnosing Desbuquois dysplasia types 1 and 2. Analysis of the literature and the results of our molecular genetic data indicate the possibility of expansion of the GGC repeat in the XYLT1 gene in patients with clinical manifestations of type 2 Desbuquois dysplasia.

Актуальность. Дисплазия Дебукуа — редкий вариант системной скелетной дисплазии с аутосомно-рецессивным типом наследования, который включен в группу множественных вывихов суставов. Заболевание обусловлено мутациями в генах CANT1 и XYLT1, белковые продукты которых участвуют в ферментативном катализе протеогликанов, играющих важную роль в энхондральной оссификации. Полиморфизм клинико-рентгенологических характеристик и генетическая гетерогенность дисплазии Дебукуа обусловливают необходимость описания фенотипических особенностей пациентов с различными типами мутаций в генах, что будет способствовать оптимизации его диагностики. Цель исследования — описать клинико-рентгенологические характеристики трех российских больных с дисплазией Дебукуа типов 1 и 2 c выраженными ортопедическими проявлениями, обусловленными мутациями в генах CANT1 и XYLT1. Материал и методы. Представлено описание клинических и рентгенологических характеристик трех пробандов с дисплазией Дебукуа. Проведен генеалогический, клинический, рентгенологический и молекулярно-генетический анализ трех неродственных российских пациентов в возрасте от 2 до 8 лет. Молекулярно-генетический анализ осуществлялся с помощью секвенирования клинического экзома нового поколения и метил-чувствительной ПЦР. Результаты. У двух пациентов диагностирован тип 1 заболевания, обусловленный ранее описанной мутацией в гене CANT1: c.898C>T (p.Arg300Cys) в гомозиготном состоянии, а у одного — тип 2, обусловленный мутациями в гене XYLT1. Одна мутация в этом гене: c.1651C>T (p.Arg551Cys) в гетерозиготном состоянии обнаружена при проведении секвенирования экзома, а вторая мутация (экспансия GGC повторов в промоторной области гена) выявлена в результате анализа метилирования первого экзона гена методом метил-чувствительной ПЦР. Основными клиническими признаками заболевания были микромелический нанизм, гипермобильность в суставах и специфические лицевые дизморфии, а при рентгенологическом исследовании — конфигурация головки бедренной кости по типу «разводного ключа», дополнительный центр оссификации второй пястной кости, опережение костного возраста и множественные вывихи в суставах. У наблюдаемых нами пациентов отмечен ряд внескелетных проявлений в виде врожденной глаукомы, обструктивных бронхитов, гипоплазии почек, врожденного порока сердца. Заключение. Генетическая гетерогенность и наличие полиморфизма клинических проявлений позволяют рассматривать секвенирование клинического экзома в качестве оптимального метода диагностики дисплазии Дебукуа типов 1 и 2. Анализ данных литературы и полученные нами результаты молекулярно-генетического исследования свидетельствуют о возможности наличия экспансии GGC повтора в гене XYLT1 у больных с клиническими появлениями дисплазии Дебукуа типа 2.

Desbuquois dysplasiaCANT1 geneXYLT1 geneexome sequencingexpansion of the GGC repeatдисплазия Дебукуаген CANT1ген XYLT1секвенирование экзомаэкспансия GGC повтораГосударственное бюджетное финансированиеDesbuquois syndrome. ORPHA: 1425. The portal for rare diseases and orphan drugs: Orphanet. Available from: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=1425.Desbuquois G., Grenier B., Michel J., Rossignol C. Nanisme chondrodystrophique avec ossification anarchic et polymalformations chez deux soeurs. Arch Fr Pediatr.1966;23:573-587.Le Merrer M., Young I.D., Stanescu V., Maroteaux P. Desbuquois syndrome. Eur J Pediatr. 1991;150(11):793-796. doi: 10.1007/BF02026714.Mortier G.R., Cohn D.H., Cormier-Daire V., Hall C., Krakow D., Mundlos S. et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2019 revision. Am J Med Genet A. 2019;179(12):2393-2419. doi: 10.1002/ajmg.a.61366.Faivre L., Cormier-Daire V., Eliott A.M., Field F., Munnich A., Maroteaux P. et al. Desbuquois dysplasia, a reevaluation with abnormal and ‘normal’ hands: radiographic manifestations. Am J Med Genet A. 2004;124A(1):48-53. doi: 10.1002/ajmg.a.20440.Faivre L., Cormier-Daire V., Young I., Bracq H., Finidori G., Padovani J.P. et al. Long-term outcome in Desbuquois dysplasia: a follow-up in four adult patients. Am J Med Genet A. 2004;124A(1):54-59. doi: 10.1002/ajmg.a.20441.Huber C., Oules B., Bertoli M., Chami M., Fradin M., Alanay Y. et al. Identification of CANT1 mutations in Desbuquois dysplasia. Am J Hum Genet. 2009;85(5):706-710. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.10.001.Laccone F., Schoner K., Krabichler B., Kluge B., Schwerdtfeger R., Schulze B. et al. Desbuquois dysplasia type I and fetal hydrops due to novel mutations in the CANT1 gene. Eur J Hum Genet. 2011;19(11):1133-1137. doi: 10.1038/ejhg.2011.101.Hall B.D. Lethality in Desbuquois dysplasia: three new cases. Pediatr Radiol. 2001;31(1):43-47. doi: 10.1007/s002470000358.Inoue S., Ishii A., Shirotani G., Tsutsumi M., Tsutsumi M., Ohta E., Nakamura M. et al. Case of Desbuquois dysplasia type 1: potentially lethal skeletal dysplasia. Pediatr Int. 2014;56(4):e26-9. doi: 10.1111/ped.12383.Kim O.H., Nishimura G., Song H.R., Matsui Y., Sakazume S., Yamada M. et al. A variant of Desbuquois dysplasia characterized by advanced carpal bone age, short metacarpals, and elongated phalanges: report of seven cases. Am J Med Genet A. 2010;152A(4):875-885. doi: 10.1002/ajmg.a.33347.Dai J., Kim O.H., Cho T.J., Miyake N., Song H.R., Karasugiet T. et al. A founder mutation of CANT1 common in Korean and Japanese Desbuquois dysplasia. J Hum Genet. 2011;56(5):398-400. doi: 10.1038/jhg.2011.28.Bui C., Huber C., Tuysuz B., Alanay Y., Alanay Y., Bole-Feysot C., Leroy J.G. et al. XYLT1 mutations in Desbuquois dysplasia type 2. Am J Hum Genet. 2014;94(3):405-414. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.01.020.Nizon M., Huber C., De Leonardis F., Merrina R., Forlino A., Fradin M. et al. Further delineation of CANT1 phenotypic spectrum and demonstration of its role in proteoglycan synthesis. Hum Mutat. 2012;33(8): 1261-1266. doi: 10.1002/humu.22104.Paganini C., Monti L., Costantini R., Besio R., Lecci S., Biggiogera M. et al. Calcium activated nucleotidase 1 (CANT1) is critical for glycosaminoglycan biosynthesis in cartilage and endochondral ossification. Matrix Biol. 2019;81:70-90. doi: 10.1016/j.matbio.2018.11.002.Faust I., Böker K.O., Lichtenberg C., Kuhn J., Knabbe C., Hendig D. First description of the complete human xylosyltransferase-I promoter region. BMC Genet. 2014;15:129. doi: 10.1186/s12863-014-0129-0.LaCroix A.J., Stabley D., Sahraoui R., Adam M.P., Mehaffey M., Kernan K. et al. GGC Repeat Expansion and Exon 1 Methylation of XYLT1 Is a Common Pathogenic Variant in Baratela-Scott Syndrome. Am J Hum Genet. 2019;104(1):35-44. doi: 10.1016/j.ajhg.2018.11.005.Houdayer C., Ziegler A., Boussion F., Blesson S., Bris C., Toutain A. et al. Prenatal diagnosis of Des¬buquois dysplasia type 1 by whole exome se¬quencing before the occurrence of specific ultrasound signs. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019;1-4. doi: 10.1080/14767058.2019.1657084.Furuichi T., Dai J., Cho T.J., Sakazume S., Ikema M., Matsui Y. et al. CANT1 mutation is also responsible for Desbuquois dysplasia, type 2 and Kim variant. J Med Genet. 2011;48(1):32-37. doi: 10.1136/jmg.2010.080226.Dai J., Liu J., Deng Y., Smith T.M., Lu M. Structure and protein design of a human platelet function inhibitor. Cell. 2004;116(5):649-659. doi: 10.1016/s0092-8674(04)00172-2.Jamsheer A., Olech E.M., Kozłowski K., Niedziela M., Sowińska-Seidler A., Obara-Moszyńska M. et al. Exome sequencing reveals two novel compound heterozygous XYLT1 mutations in a Polish patient with Desbuquois dysplasia type 2 and growth hormone deficiency. J Hum Genet. 2016;61(7):577-583. doi: 10.1038/jhg.2016.30.Silveira C., Leal G.F., Cavalcanti D.P. Desbuquois dysplasia type II in a patient with a homozygous mutation in XYLT1 and new unusual findings. Am J Med Genet A. 2016;170(11):3043-3047. doi: 10.1002/ajmg.a.37858.Baratela W.A., Bober M.B., Tiller G.E., Okenfuss E., Ditro C., Duker A. et al. A newly recognized syndrome with characteristic facial features, skeletal dysplasia, and developmental delay. Am J Med Genet A. 2012;158A(8):1815-1822. doi: 10.1002/ajmg.a.3544.Баиндурашвили А.Г., Кенис В.М., Мельченко Е.В., Гриль Ф., Аль-Каисси А. Комплексное ортопедическое лечение пациентов с системными дисплазиями скелета. Травматология и ортопедия России. 2014;(1): 44-50. doi: 10.21823/2311-2905-2014-0-1-44-50. Baindurashvili A.G., Kenis V.M., Melchenko E.V., Grill F., Al-Kaissi A. [Complex orthopaedic management of patients with skeletal dysplasias]. Travmatologiya i Ortopediya Rossii [Traumatology and Orthopedics of Russia]. 2014;(1):44-50. (In Russian). doi: 10.21823/2311-2905-2014-0-1-44-50.Маркова Т.В., Кенис В.М., Мельченко Е.В., Демина Н.А., Гундорова П., Нагорнова Т.С. и др. Клинико-генетические характеристики и ортопедические проявления синдрома Саула – Вильсона у двух российских больных. Ортопедия, травматология и восстановительная хирургия детского возраста. 2020;8(4):451-460. doi: 10.17816/PTORS33826. Markova T.V., Kenis V.M., Melchenko E.V., Demina N.A., Gundorova P., Nagornova T.S. et al. [Clinical and genetic characteristics and orthopedic manifestations of the saul-wilson syndrome in two russian patients]. Ortopediya, travmatologiya i vosstanovitel’naya khirurgiya detskogo vozrasta [Pediatric Traumatology, Orthopaedics and Reconstructive Surgery]. 2020;8(4):451-460. doi: 10.17816/PTORS33826.