Traumatology and Orthopedics of RussiaTraumatology and Orthopedics of RussiaТравматология и ортопедия России2311-29052542-0933Vreden National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics158010.21823/2311-2905-2021-27-1580ReviewsОбзорыReviewsReview ArticleGenome-wide Studies of knee Osteoarthritis: ReviewПолногеномные исследования остеоартроза коленного сустава: обзор литературыhttps://orcid.org/0000-0001-5337-2156NovakovVitaly B.НоваковВиталий Борисович
Russian Federation

врач травматолог-ортопед, аспирант медицинского института

v.novakov@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2700-1284NovakovaOlga N.НоваковаОльга Николаевна
Russian Federation

Cand. Sci. (Biol.)

канд. биол. наук, доцент кафедры медико-биологических дисциплин медицинского института

litovkina@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1254-6134ChurnosovMikhail I.ЧурносовМихаил Иванович
Russian Federation

Dr. Sci. (Med.), Professor

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой медико-биологических дисциплин медицинского института

churnosov@bsu.edu.ruCity Hospital No. 2 of BelgorodОГБУЗ «Городская больница № 2 г. Белгорода»Belgorod National Research UniversityФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Минобрнауки России27102021291220212741311441801202106082021Copyright ©; 2021, Novakov V.B., Novakova O.N., Churnosov M.I.Copyright ©; 2021, Новаков В.Б., Новакова О.Н., Чурносов М.И.2021Novakov V.B., Novakova O.N., Churnosov M.I.Новаков В.Б., Новакова О.Н., Чурносов М.И.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://journal.rniito.org/jour/article/view/1580

Background. Knee osteoarthritis (OA) is a multifactorial disease resulting from the interaction of many environmental, epigenetic and genetic risk factors, and the latter account for 40% to 65%. Genetic bases of the knee OA based on genome-wide association study (GWAS) are being actively studied by many scientific teams around the world. At the same time, the results obtained are often contradictory and ambiguous, as for the conducted replicative studies of knee OA. This dictates the need for additional replicative studies in various populations, including populations of Russia. The aim of the study was to analyze genome-wide studies of knee OA and to establish GWAS-significant polymorphic loci associated with OA. Materials and Methods. The search for publications was carried out in the electronic databases PubMed, PubMedCentral, eLIBRARY, in the GWAS catalog for the period from 2008 to the present by the keywords: knee osteoarthritis, GWAS studies, candidate genes. Results. Firstly, for the period from 2008 to 2021, 15 genome-wide studies of knee OA were performed (8 GWAS, 6 meta-analyzes of GWAS data, 1 study — a combination of GWAS and meta-analysis of GWAS data), as a result of which 78 polymorphic loci were found associated with the risk of developing osteoarthritis of the knee joint at p≤5×10-08. Second ly, the vast majority of these loci (62 out of 78 SNPs, 79%) showed GWAS-significant associations with OA in meta-analyzes of GWAS data and only 16 loci (21%) in GWAS studies. Third ly, almost 95% of GWAS-significant loci for knee OA (74 SNPs) were found in samples of Caucasian origin. Fourthly, 21 out of 78 GWAS-significant SNPs are associated with isolated knee OA, and 57 SNPs are associated with knee, hip and hand OA (mixed sample). Fifth, all genome-wide studies of knee OA and meta-analyzes of GWAS data were carried out abroad on samples from various foreign populations, and samples from the Russian Federation were not included in these studies. Sixth, only two GWAS-significant polymorphic loci for OA (rs143384 of the GDF5 gene for knee OA isolated localization and rs3771501 of the TGFA gene for OA of any localization) were replicated at the whole genome level of significance (p≤5×10-08) in two different studies. Conclusion. The main genome-wide studies of knee OA were reviewed and GWAS-significant polymorphisms associated with OA were identified. The obtained materials on GWAS-significant loci can be used both in the selection of polymorphisms in replicative studies of OA in various populations of Russia, and for expanding the understanding of the molecular genetic mechanisms of the disease development.

Актуальность. Остеоартроз (ОА) коленного сустава — это многофакторное заболевание, являющееся результатом взаимодействия множества средовых, эпигенетических и генетических факторов риска, причем на долю последних приходится от 40 до 65%. Генетические основы ОА коленного сустава на основе полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) активно изучаются многими научными коллективами мира. Полученные результаты часто противоречивы и неоднозначны, что касается и проведенных репликативных исследований ОА коленного сустава. Это диктует необходимость проведения дополнительных репликативных исследований в различных популяциях, в том числе в России. Материал и методы. Поиск публикаций был выполнен в электронныых базах PubMed, PubMedCentral, eLIBRARY, в каталоге GWAS за период с 2008 г. по настоящее время по ключевым словам: остеоартроз коленного сустава (knee osteoarthritis), GWAS-исследования (GWAS studies), гены-кандидаты (candidate genes). Результаты. За период с 2008 по 2021 г. выполнено 15 полногеномных исследований ОА коленного сустава (8 GWAS, 6 метаанализов GWAS данных, 1 исследование — сочетание GWAS и метаанализа GWAS данных), в результате которых установлено 78 полиморфных локусов, ассоциированных с риском развития остеоартроза коленного сустава при p≤5×10-08. Подавляющее большинство этих локусов (62 из 78 SNPs, 79%) показали GWAS-значимые ассоциации с ОА в метаанализах GWAS данных и только 16 локусов (21%) — в GWAS-исследованиях. Почти 95% GWAS-значимых для ОА коленного сустава локусов (74 SNPs) выявлены на выборках европеоидного происхождения. 21 из 78 GWAS-значимых SNPs ассоциированы с ОА коленного сустава изолированной локализации, а 57 SNPs — с ОА коленного, тазобедренного суставов и суставов руки (смешанная выборка). Все полногеномные исследования ОА коленного сустава и метаанализы GWAS данных проведены за рубежом на выборках из различных зарубежных популяций, причем в эти исследования выборки из Российской Федерации не были включены. Лишь два GWAS-значимых для ОА полиморфных локуса (rs143384 гена GDF5 для ОА коленного сустава изолированной локализации и rs3771501 гена TGFA для ОА любой локализации) реплицированы на полногеномном уровне значимости (p≤5×10-08) в двух различных исследованиях. Заключение. Полученные материалы о GWAS-значимых локусах могут быть использованы как при отборе полиморфизмов при репликативных исследованиях ОА в различных популяциях России, так и для расширения представлений о молекулярно-генетических механизмах развития заболевания.

knee osteoarthritisGWASgenome-wide studycandidate genesостеоартроз коленного суставаGWASполногеномный поиск ассоциацийгены-кандидатыZengini E., Finan C., Wilkinson J.M. The Genetic Epidemiological Landscape of Hip and Knee Osteoarthritis: Where Are We Now and Where Are We Going? J Rheumatol. 2016;43(2):260-266. doi: 10.3899/jrheum.150710.Arden N., Blanco F., Cooper C.,Guermazi A., Hayashi D., Hunter D. Atlas of Osteoarthritis. London: Springer, 2014. рp. 11-19. doi: 10.1007/978-1-910315-16-3.Park J., Mendy A., Vieira E.R. Various Types of Arthritis in the United States: Prevalence and Age-Related Trends From 1999 to 2014. Am J Public Health. 2018;108(2):256-258. doi: 10.2105/AJPH.2017.304179.World Health Organization, Department of Chronic Diseases and Health Promotion. Chronic rheumatic conditions. Geneva: World Health Organization. Режим доступа: http://www.who.int/chp/topics/rheumatic/en/Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Распространённость ревматических заболеваний в России. Альманах клинической медицины. 2018;46(1):32-39. doi: 10.18786/2072-0505-2018-46-1-32-39.Galushko E.A., Nasonov E.L. [The prevalence of rheumatic diseases in Russia]. Al’manah klinicheskoj meditsiny [Almanac of Clinical Medicine]. 2018;46(1):32-39. (In Russian). doi: 10.18786/2072-0505-2018-46-1-32-39.Cross M., Smith E., Hoy D., Nolte S., Ackerman I., Fransen M. et al. The global burden of hip and knee osteoarthritis: estimates from the global burden of disease 2010 study. Ann Rheum Dis. 2014;73(7):1323-1330. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204763.Weinstein A.M., Rome B.N., Reichmann W.M., Collins J.E., Burbine S.A., Thornhill T.S. et al. Estimating the burden of total knee replacement in the United States. J Bone Joint Surg Am. 2013;95(5):385-392. doi: 10.2106/JBJS.L.00206.Малышев Е.Е., Павлов Д.В., Горбатов Р.О. Эндопротезирование коленного сустава после переломов проксимального отдела большеберцовой кости. Травматология и ортопедия России. 2016;(1):65-73. doi: 10.21823/2311-2905-2016-0-1-65-73.Malyshev E.E., Pavlov D.V., Gorbatov R.O. [Total knee arthroplasty after proximal tibia fracture] Travmatologiya i ortopediya Rossii [Traumatology and orthopedics of Russia]. 2016;(1):65-73. (In Russian). doi: 10.21823/2311-2905-2016-0-1-65-73.Карякин Н.Н., Малышев Е.Е., Горбатов Р.О., Ротич Д.К. Эндопротезирование коленного сустава с применением индивидуальных направителей, созданных с помощью технологий 3D-печати. Травматология и ортопедия России. 2017;23(3):110-118. doi: 10.21823/2311-2905-2017-23-3-110-118.Karyakin N.N., Malyshev E.E., Gorbatov R.O., Rotich G.K. [3D Printing Technique for Patient-Specific Instrumentation in Total Knee Arthroplasty]. Travmatologiya i ortopediya Rossii [Traumatology and Orthopedics of Russia]. 2017;23(3):110-118. (In Russian). doi: 10.21823/2311-2905-2017-23-3-110-118.Мурылев В.Ю., Алексеев С.С., Елизаров П.М., Куковенко Г.А., Деринг А.А., Хаптагаев Т.Б. Оценка болевого синдрома у пациентов после эндопротезирования коленного сустава. Травматология и ортопедия России. 2019;25(2):19-30. doi: 10.21823/2311-2905-2019-25-2-19-30.Murylev V.Yu., Alekseev S.S, Elizarov P.M., Kukovenko G.A., Dering A.A., Khaptagaev T.H. [Evaluation of Pain Syndrome in Patients after Total Knee Replacement]. Travmatologiya i ortopediya Rossii [Traumatology and Orthopedics of Russian]. 2019;25(2):19-30. (In Russian). doi: 10.21823/2311-2905-2019-25-2-19-30.Lunebourg A.,Parratte S., Ollivier M., Garcia-Parra K., Argenson J. Lower function, quality of life, and survival rate after total knee arthroplasty for posttraumatic arthritis than for primary arthritis. Acta Orthop. 2015; 86(2):189-194. doi: 10.3109/17453674.2014.979723.Shan L., Shan B., Suzuki A., Nouh F., Saxena A. Intermediate and long-term quality of life after total knee replacement: a systematic review and meta-analysis. J Bone Joint Surg Am. 2015;97(2):156-168. doi: 10.2106/JBJS.M.00372.Canovas F., Dagneaux L. Quality of life after total knee arthroplasty. Orthop Traumatol Surg Res. 2018;104(1):41-46. doi: 10.1016/j.otsr.2017.04.017.Scott C.E., Howie C.R., Macdonald D., Biant L.C. Predicting dissatisfaction following total knee replacement: a prospective study of 1217 patients. J Bone Joint Surg Br. 2010;92(9):1253-1258. doi: 10.1302/0301-620X.92B9.24394.Hofmann S., Seitlinger G., Djahani O., Pietsch M. The painful knee after TKA: a diagnostic algorithm for failure analysis. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2011;19(9):1442-1452. doi: 10.1007/s00167-011-1634-6.Новаков В.Б., Новакова О.Н., Чурносов М.И. Факторы риска и молекулярные основы этиопатогенеза остеоартроза коленного сустава (обзор литературы). Гений ортопедии. 2021;27(1):112-120. doi: 10.18019/1028-4427-2021-27-1-112-120.Novakov V.B., Novakova O.N., Churnosov M.I. [Risk factors and molecular entities of the etiopathogenesis of the knee osteoarthritis (literature review)]. Genij ortopedii. 2021;27(1):112-120. (In Russian). doi: 10.18019/1028-4427-2021-27-1-112-120.Evangelou E., Kerkhof H.J., Styrkarsdottir U., Ntzani E.E., Bos S.D., Esko T. et al. A meta-analysis of genome-wide association studies identifies novel variants associated with osteoarthritis of the hip. Ann Rheum Dis. 2014;73(12):2130-2136. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-203114.Hackinger S., Trajanoska K., Styrkarsdottir U., Zengini E., Steinberg J., Ritchie G.R.S. et al. Evaluation of shared genetic a etiology between osteoarthritis and bone mineral density identifies SMAD3 as a novel osteoarthritis risk locus. Hum Mol Genet. 2017;26(19):3850-3858. doi: 10.1093/hmg/ddx285.Yau M.S., Yerges-Armstrong L.M., Liu Y., Lewis C.E., Duggan D.J., Renner J.B. et al. Genome-Wide Association Study of Radiographic Knee Osteoarthritis in North American Caucasians. Arthritis Rheumatol. 2017;69(2):343-351. doi: 10.1002/art.39932.Zengini E., Hatzikotoulas K., Tachmazidou I., Steinberg J., Hartwig F.P., Southam L. et al. Genome-wide analyses using UK Biobank data provide insights into the genetic architecture of osteoarthritis. Nat Genet. 2018;50(4):549-558. doi: 10.1038/s41588-018-0079-y.Casalone E., Tachmazidou I., Zengini E., Hatzikotoulas K., Hackinger S., Suveges D. et al. A novel variant in GLIS3 is associated with osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2018;77(4):620-623. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211848.Styrkarsdottir U., Lund S.H., Thorleifsson G., Zink F., Stefansson O.A., Sigurdsson J.K. et al. Meta-analysis of Icelandic and UK data sets identifies missense variants in SMO, IL11, COL11A1 and 13 more new loci associated with osteoarthritis. Nat Genet. 2018;50(12):1681-1687. doi: 10.1038/s41588-018-0247-0.Tachmazidou I., Hatzikotoulas K., Southam L., Esparza-Gordillo J., Haberland V., Zheng J. et al. Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data. Nat Genet. 2019;51(2):230-236. doi: 10.1038/s41588-018-0327-1.Забелло Т.В., Мироманов А.М., Мироманова Н.А. Генетические аспекты развития остеоартроза. Фундаментальные исследования. 2015;(1):1970-1976.Zabello T.V., Miromanov A.M., Miromanova N.A. [Genetic aspects of development of an osteoarthrosis]. Fundamental’nye issledovaniya [Fundamental researche]. 2015;(1):1970-1976. (In Russian).Внуков В.В., Панина С.Б., Милютина Н.П., Кролевец И.В., Забродин М.А. Исследование взаимосвязи между полиморфизмами генов антиоксидантных ферментов и их активностью при посттравматическом остеоартрозе коленного сустава. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016;161(1):88-91.Vnukov V.V., Panina S.B., Milyutina N.P., Krolevets I.V., Zabrodin M.A. [Analysis of the relationship between antioxidant enzyme gene polymorphisms and their activity in post-traumatic gonarthrosis]. Byulleten’ eksperimental’noi biologii i meditsiny [Bulletin of Experimental Biology and Medicine]. 2016;161(1):88-91. (In Russian).Хусаинова Р.И., Тюрин А.В., Шаповалова Д.А., Хуснутдинова Э.К. Генетические маркеры остеоартрита у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани. Генетика. 2017;53(7): 816-826. doi: 10.1134/S1022795417060072.Khusainova R.I., Tyurin A.V., Shapovalova D.A., Khusnutdinova E.K. [Search for Osteoarthritis Genetic Markers in Women with Undifferentiated Connective Tissue Dysplasia]. Genetika [Russian Journal of Genetics]. 2017;53(7):816-826. (In Russian). doi: 10.1134/S1022795417060072.Внуков В.В., Кролевец И.В., Панина С.Б., Милютина Н.П., Ананян А.А., Плотников А.А., Забродин М.А. Ассоциация полиморфных маркеров генов no-синтаз с развитием посттравматического гонартроза у жителей Ростовской области. Экологическая генетика. 2015;13(3):15-22. doi:10.17816/ecogen13315-22.Vnukov V.V., Krolevets I.V., Panina S.B., Milyutina N.P., Ananyan A.A., Plotnikov A.A., Zabrodin M.A. [The association between no-synthases gene polymorphisms and post-traumatic knee ostearthritis development among Rostov region residents]. Ekologicheskaya genetika [Ecological genetics]. 2017;13(3):15-22. (In Russian). doi: 10.17816/ecogen13315-22.Панина С.Б., Кролевец И.В., Милютина Н.П., Ананян А.А., Забродин М.А., Внуков В.В. Провоспалительные медиаторы и полиморфизм генов ММР1 и ММР12 при посттравматическом гонартрозе. Клиническая медицина. 2018;96(1):60-65. doi: 10.18821/0023-2149-2018-96-1-60-65.Panina S.B., Krolevets I.V., Milyutina N.P., Ananyan A.A., Zabrodin M.A., Vnukov V.V. [Proinflammatory mediators and gene polymorphism of MMP1 and MMP12 in post-traumatic knee osteoarthritis]. Klinicheskaya meditsina [Clinical medicine]. 2018;96(1):60-65. (In Russian). doi: 10.18821/0023-2149-2018-96-1-60-65.Шаповалова Д.А., Тюрин А.В., Литвинов С.С., Хуснутдинова Э.К., Хусаинова Р.И. Роль полиморфного локуса VNTR гена агрекана в развитии остеоартроза у женщин. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2018;22(7):865-872. doi: 10.18699/VJ18.427.Shapovalova D.A., Tyurin A.V., Litvinov S.S., Khusnutdinova E.K., Khusainova R.I. [The role of vntr aggrecan gene polymorphism in the development of osteoarthritis in women]. Vavilovskii zhurnal genetiki i selektsii [Journal of Genetics and Breeding]. 2018;22(7):865-872. (In Russian). doi: 10.18699/VJ18.427.Стребкова Е.А., Алексеева Л.И. Остеоартроз и ожирение. Научно-практическая ревматология. 2015;53(5): 542-552. doi: 10.14412/1995-4484-2015-542-552.Strebkova E.A., Alekseeva L.I. [Osteoarthritis and obesity]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya [Rheumatology Science and Practice]. 2015;53(5):542-552. (In Russian). doi: 10.14412/1995-4484-2015-542-552.Dehghan A. Genome-Wide Association Studies. Methods Mol Biol. 2018;1793:37-49. doi: 10.1007/978-1-4939-7868-7_4.Miyamoto Y., Shi D., Nakajima M., Ozaki K., Sudo A., Kotani A. et al. Common variants in DVWA on chromosome 3p24.3 are associated with susceptibility to knee osteoarthritis. Nat Genet. 2008;40(8):994-998. doi: 10.1038/ng.176.Valdes A.M., Loughlin J., Timms K.M., van Meurs J.J., Southam L, Doherty S. et al. Genome-wide association scan identifies a prostaglandin-endoperoxide synthase 2 variant involved in risk of knee osteoarthritis. Am J Hum Genet. 2008;82(6):1231-1240. doi: 10.1016/j.ajhg.2008.04.006.Nakajima M., Takahashi A., Kou I., Rodriguez-Fontenla C., Gomez-Reino J.J., Furuichi T. et al. New sequence variants in HLA class II/III region associated with susceptibility to knee osteoarthritis identified by genome-wide association study. PLoS One. 2010;5(3):e9723. doi: 10.1371/journal.pone.0009723.Kerkhof H.J., Lories R.J., Meulenbelt I., Jonsdottir I., Valdes A.M., Arp P. et al. A genome-wide association study identifies an osteoarthritis susceptibility locus on chromosome 7q22. Arthritis Rheum. 2010;62(2):499-510. doi: 10.1002/art.27184.Day-Williams A.G., Southam L., Panoutsopoulou K., Rayner N.W., Esko T., Estrada K. et al. A variant in MCF2L is associated with osteoarthritis. Am J Hum Genet. 2011;89(3):446-50. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.08.001.Evangelou E., Valdes A.M., Kerkhof H.J., Styrkarsdottir U., Zhu Y., Meulenbelt I. et al. Meta-analysis of genome-wide association studies confirms a susceptibility locus for knee osteoarthritis on chromosome 7q22. Ann Rheum Dis. 2011;70(2):349-355. doi: 10.1136/ard.2010.132787.Panoutsopoulou K., Southam L., Elliott K.S., Wrayner N., Zhai G., Beazley C. et al. Insights into the genetic architecture of osteoarthritis from stage 1 of the arcOGEN study. Ann Rheum Dis. 2011;70(5):864-867. doi: 10.1136/ard.2010.141473.arcOGEN Consortium, arcOGEN Collaborators, Zeggini E., Panoutsopoulou K., Southam L., Rayner N.W., Day-Williams A.G., Lopes M.C et al. Identification of new susceptibility loci for osteoarthritis (arcOGEN): a genome-wide association study. Lancet. 2012;380(9844): 815-823. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60681-3.Liu Y., Yau M., Yerges-Armstrong L.M., Duggan D.J., Renner J.B., Hochberg M.C. et al. Genetic Determinants of Radiographic Knee Osteoarthritis in African Americans. J Rheumatol. 2017;44(11):1652-1658. doi: 10.3899/jrheum.161488.Решетников Е.А. Поиск ассоциаций генов-кандидатов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, с риском развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода. Научные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(3):338-349. doi: 10.18413/2658-6533-2020-6-3-0-5.Reshetnikov E.A. [Study of associations of candidate genes differentially expressing in the placenta with the development of placental insufficiency with fetal growth restriction]. Nauchnye rezul’taty biomeditsinskih issledovanii [Research Results in Biomedicine]. 2020;6(3):338-349. (In Russian). doi: 10.18413/2658-6533-2020-6-3-0-5.Meulenbelt I., Chapman K., Dieguez-Gonzalez R., Shi D., Tsezou A., Dai J. et al. Large replication study and meta-analyses of DVWA as an osteoarthritis susceptibility locus in European and Asian populations. Hum Mol Genet. 2009;18(8):1518-1523. doi: 10.1093/hmg/ddp053.Shi D., Zheng Q., Chen D., Zhu L., Qin A., Fan J. et al. Association of single-nucleotide polymorphisms in HLA class II/III region with knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2010;18(11):1454-1457. doi: 10.1016/j.joca.2010.07.009.Nakajima M., Shi D., Dai J., Tsezou A., Zheng M., Norman P.E. et al Replication studies in various ethnic populations do not support the association of the HIF-2α SNP rs17039192 with knee osteoarthritis. Nat Med. 2011;17(1):26-27; author reply 27-9. doi: 10.1038/nm0111-26.Valdes A.M., Styrkarsdottir U., Doherty M., Morris D.L., Mangino M., Tamm A. et al. Large scale replication study of the association between HLA class II/BTNL2 variants and osteoarthritis of the knee in European-descent populations. PLoS One. 2011;6(8):e23371. doi: 10.1371/journal.pone.0023371.Nakajima M., Shi D., Dai J., Tsezou A., Zheng M., Norman P.E. et al. A large-scale replication study for the association of rs17039192 in HIF-2α with knee osteoarthritis. J Orthop Res. 2012;30(8): 1244-1248. doi: 10.1002 / jor.22063.Dai J., Ying P., Shi D., Hou H., Sun Y., Xu Z. et al. FTO variant is not associated with osteoarthritis in the Chinese Han population: replication study for a genome-wide association study identified risk loci. J Orthop Surg Res. 2018;13(1):65. doi: 10.1186/s13018-018-0769-2.Zhao T., Zhao J., Ma C., Wei J., Wei B., Liu J. Evaluation of Relationship Between Common Variants in FGF18 Gene and Knee Osteoarthritis Susceptibility. Arch Med Res. 2020;51(1):76-81. doi: 10.1016/j.arcmed.Шаповалова Д.А., Тюрин А.В., Хусаинова Р.И. Репликативный анализ полиморфных локусов генов ассоциированных с остеоартрозом по результатам полногеномных исследований. Доклады Башкирского университета. 2018;3(4):477-482.Shapovalova D.A., Tyurin A.V., Khusainova R.I. [Replicative analysis of polymorphic loci associated with osteoarthritis based on the full genomic studies results]. Doklady Bashkirskogo universiteta [Reports of the Bashkir University]. 2018;3(4): 477-482. (In Russian).Evangelou E., Valdes A.M., Castano-Betancourt M.C., Doherty M., Doherty S., Esko T. et al. The DOT1L rs12982744 polymorphism is associated with osteoarthritis of the hip with genome-wide statistical significance in males. Ann Rheum Dis. 2013;72(7):1264-1265. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-203182.