Comparative Characteristics of Polymethyl Methacrylate Bone Cement and Polyurethane Polymer Carriers for Local Delivery of Polymyxin



Cite item

Full Text

Abstract

Introduction.

Bone implant-associated infections, particularly those caused by multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa, represent a serious clinical problem. Local delivery of antibiotics such as polymyxin is a promising strategy for overcoming resistance and combating biofilms. The aim of this study was to investigate the elution rate of polymyxin from two different polymer matrices (polymethyl methacrylate and a polyurethane carrier) against P. aeruginosa and K. pneumoniae strains.

Materials and Methods. The elution rate and antibacterial activity of polymyxin incorporated into two polymeric materials were studied: one based on polymethyl methacrylate (PMMA) and one based on polyurethane polymers (PU). Polymyxin was added to the starting materials in two ratios: polymer:antibiotic 10g:0.25g; Polymer:antibiotic 10g:0.5g.

Results. The volume of polymyxin released when the materials were saturated with a polymer:polymyxin ratio of 10g:0.25g was higher for the PU-based material (38.8%). When the materials were saturated with polymyxin at a polymer:polymyxin ratio of 10g:0.5g, the best yield was achieved for the PMMA-based material (75.6%). Both materials provided statistically significant antibacterial activity. PMMA demonstrated a more potent initial effect, while PU had a prolonged effect. In all cases, a dose-dependent antibacterial effect was observed.

Discussion. Differences in release kinetics are related to the polymer structure: dense PMMA ensures rapid surface release, while porous polyurethane provides more prolonged diffusion. This determines potential clinical scenarios for their use – for rapid sanitation or long-term prophylaxis, respectively.

Conclusion. Polymethyl methacrylate and polyurethane materials are effective systems for the local delivery of polymyxin, providing different release profiles, allowing material selection based on clinical needs.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Развитие инфекций, связанных с имплантацией костных материалов, представляет собой серьёзную проблему современной травматологии и ортопедии. Наиболее сложным в лечении и прогностически неблагоприятными являются случаи, вызванные устойчивыми к антибиотикам штаммами, среди которых ведущее место занимают Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa [1, 2]. Штаммы P. aeruginosa обладают комплексом механизмов резистентности, включая низкую проницаемость наружной мембраны, активные эффлюкс-насосы и способность быстро приобретать устойчивость посредством мутаций или горизонтального переноса генов [3, 4]. K. pneumoniae является лидером по распространению плазмид, несущих гены β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и карбапенемаз (группы KPC, NDM и др.), что делает их нечувствительными к большинству современных антибиотиков [5, 6]. Представители обоих видов патогенов способны формировать биоплёнки на поверхности имплантатов, что резко снижает эффективность системной антибактериальной терапии [7, 8]. В условиях роста количества штаммов, устойчивых к антибактериальным препаратам, всё большую актуальность приобретает стратегия локальной доставки противомикробных агентов непосредственно в зону хирургического вмешательства [9, 10]. Одним из перспективных подходов является применение костных цементов, импрегнированных антибиотиками [11]. Среди кандидатов для включения в такие материалы особый интерес представляют полимиксины – циклические поликатионные пептидные антибиотики, проявляющие высокую активность в отношении Грам-возбудителей, включая P. aeruginosa и большинство штаммов K. pneumoniae.

Полимиксин В и колистин (полимиксин Е) остаются препаратами «последнего резерва» для лечения инфекций, вызванных мультирезистентными к антибиотикам возбудителями [12]. Их механизм действия основан на связывании с липополисахаридами (ЛПС) внешней мембраны, разрушении ее целостности и последующем повреждении цитоплазматической мембраны, что приводит к лизису бактериальной клетки [13, 14]. Мы предполагаем, что инкорпорирование полимиксинов в матрицу костных цементов позволит создать высокую локальную концентрацию антибиотика в течение продолжительного времени, что отмечено ранее для других антибактериальных препаратов [15]. Такой подход эффективен против биоплёнок и минимизирует риски системной токсичности, характерной для этой группы препаратов [16]. Таким образом, локальная доставка высоких доз антимикробных агентов непосредственно в костный дефект является логичной и необходимой стратегией для преодоления бактериальной защиты [17]. Разработка таких подходов, направленных против ключевых патогенов - K. pneumoniae и P. aeruginosa, представляется не просто перспективным, но и критически важным направлением для современной реконструктивной хирургии.

Цель работы - изучить скорость элюции полимиксина из двух различных полимерных матриц (полиметилметакрилата и полиуретанового носителя), и их антибактериальную активность в отношении штаммов P. aeruginosa и K. pneumoniae.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследовались два типа костных цемента: 1) костный цемент на основе полиметилметакрилата (ПММА) (РУ № ФСЗ 2012/11622 от 19.03.2012, бессрочно) и 2) полимерный носитель на основе полиуретановых полимеров (ПУ) (РЗН 2014/1646 от 03.07.2014, бессрочно).

Для определения скорости элюции полимиксина из тестируемых материалов (согласно инструкции к их применению) формировали цилиндры высотой 7 мм и диаметром 4 мм. Полимиксин В (ПАО Красфарма) вносили в исходные материалы в двух пропорциях: группа 1 - полимер:антибиотик 10г:0,25г (2,44 масс.%); группа 2 - полимер:антибиотик 10г:0,5г (4,76 масс.%). Для контроля использовали образцы, не нагруженные антибиотиками.

Цилиндры инкубировали в 10 мл физиологического раствора (NaCl 0,9%) в термостате при 37°С. Инкубационный раствор (элюат) в течение первых трех суток меняли ежедневно, затем на 7-е сутки и в последующем – раз в неделю. В каждой группе инкубировали по 6 образцов. Параллельно инкубировали образцы без антибиотика (контроль).

В каждой пробе инкубационного раствора спектрофотометрически, относительно стандартной калибровочной кривой, по интенсивности поглощения определяли концентрацию полимиксина В – при 238 нм относительно физиологического раствора. Концентрацию антибиотика в элюате выражали в мг полимиксина на г материала, массу антибиотика в свою очередь рассчитывали из калибровочной кривой. При расчетах концентрации опытных проб вычитали значения экстинкции в пробах контрольного материала (без антибиотиков). Инкубацию прекращали, когда в пробах в течение двух недель отмечали следовые количества антибиотиков. Исследования выполнены с учетом рекомендаций, обозначенных в ГОСТе ISO 10993-13-2016 «Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 13. Идентификация и количественное определение продуктов деструкции полимерных медицинских изделий».

Для оценки антимикробной активности изготавливали образцы материалов в форме дисков (5 мм в диаметре и толщиной 2 мм), импрегнированных полимиксином в аналогичных соотношениях. Для контроля использовали диски, не нагруженные антибиотиками. Диски стерилизовали в среде этиленоксида: экспозиция газа 3 часа, температура 37°C.

Антибактериальную активность дисков оценивали в течение 96 часов в отношении коллекционных (музейных) штаммов Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853 и Klebsiella pneumoniae АТСС 700603. Используемые нами штаммы с высокой степенью чувствительности (МИК в пределах 0,5–2,0 мг/л) являются адекватной моделью для оценки высвобождения активного антибиотика из полимерных матриц. Чувствительность данных штаммов к полимиксину подтверждена в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам  [EUCAST, версия 16.0, 2026, доступно на: www.eucast.org].

Исследуемые штаммы были чувствительны к действию полимиксина.

Суточные бактериальные культуры доводили физиологическим раствором до оптической плотности, соответствующей стандарту МакФарланда 0,5. Диски размещали на поверхность агара Мюллера-Хинтона в чашках Петри, засеянных исследуемой микробной взвесью. Инкубацию проводили при 35±1°C в течение 18-20 часов.

Для оценки сохранения антибактериальной активности в динамике каждые 24 часа диски переносили на свежезасеянный газон агара Мюллера–Хинтона; процедуру повторяли ежедневно в течение 96 часов. В каждой временной точке регистрировали наличие и диаметр зоны подавления роста микроорганизмов вокруг диска. Отсутствие зоны расценивалось как отсутствие антибактериального эффекта.

Статистическую обработку данных выполняли с использованием программы Gnumeric 1.12.17 (GNOME Foundation, США). В связи с малым размером выборок (n=6 в каждой группе) оценка нормальности распределения количественных переменных не производилась, для описательной и аналитической статистики применяли непараметрические методы. Результаты представлены в виде медианы (Ме) и 1-го и 3-го квартиля (Q1; Q3). Сравнение показателей между двумя независимыми группами (ПММА и ПУ) выполняли с использованием критерия Манна–Уитни. Сравнение показателей в динамике (для анализа антибактериальной активности в разные временные точки) проводили с помощью критерия Фридмана для множества связанных выборок с последующим апостериорным анализом (пост-хок) с поправкой Бонферрони для множественных сравнений. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Исследование проведено без использования биоматериалов, животных и участия человека, в связи с чем, получение одобрения этического комитета не требовалось.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Обнаружено, что элюция полимиксина из цемента на основе ПММА в группе 2 (содержание полимиксина 4,76 масс.%) в течение первых суток была значимо выше, чем из материала на основе ПУ (рис. 1). В последующие сроки уровень элюируемого антибиотика был существенно ниже, хотя и обнаруживался в не следовых количествах. Элюция полимиксина, содержащегося в исследуемых материалах в меньшем количестве (2,44 масс.%, группа 1), была выше из материала на основе ПУ, причем элюция из этого материала нарастала в первые трое суток инкубации, достигая к указанному сроку статистически значимо большего значения (р=0,043) по сравнению с материалом на основе ПММА.

 

 

Группа 1

Группа 2

Рис. 1. Динамика высвобождения полимиксина В из тестируемых материалов (Ме, интерквартильный размах). * - статистическая значимость различий относительно ПММА при р<0,05.

 

Общие параметры элюции полимиксина из двух материалов в разных концентрациях представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Общие результаты кинетики высвобождения полимиксина в разных концентрациях из материалов на основе ПММА и ПУ (Медиана)

Материал

Группа

VO, %

Мах, сутки (Vmax, %)

L, сутки

p*

ПУ

1 (2,44 масс.%)

38,8*

3 (33,0)

21

0,002

ПММА

1(2,44 масс.%)

13,4

1 (71,9)

14

 

ПУ

2 (4,76 масс.%)

30,9*

1 (55,3)

28

0,004

ПММА

2 (4,76 масс.%)

75,6

1 (71,1)

21

 

Примечание: *- p-значение, рассчитанное при сравнении показателей ПУ и ПММА в соответствующей группе с помощью критерия Манна–Уитни; VO – суммарный объем высвободившегося антибиотика в % относительно всего импрегнированного антибиотика; Мах(Vmax) – срок наблюдения (в сутках) когда отмечался максимальный объем высвободившегося антибиотика и в скобках процент высвободившегося антибиотика в этот срок относительно всего элюированного антибиотика; L – длительность высвобождения антибиотика – обнаружение в элюате в неследовых количествах.

 

Суммарный объем высвободившегося полимиксина из изученных материалов напрямую зависел от объема внесенного антибиотика. Так при насыщении материалов полимиксином в соотношении полимер:полимиксин 10г:0,25г (группа 1) лучший выход был из материала на основе ПУ – отмечен более высокий объем элюированного антибиотика (38,8%), антибиотик обнаруживался в элюате в не следовых количествах (0,8 мг полимиксина/г материала) более длительное время (21 сутки). При этом максимум высвобождения отмечался на 3 сутки после начала инкубации. В свою очередь обратная картина отмечалась в случае насыщения материалов полимиксином в соотношении полимер:полимиксин 10г:0,5г (группа 2), когда лучший выход был у материала на основе ПММА – объем элюированного антибиотика 75,6%.

Оценка антибактериальной активности показала, что вокруг контрольных дисков КЦ (без антибиотика) не обнаруживали зон задержки роста P. aeruginosa и K. pneumoniae. Полиуретановый носитель с полимиксином и полимиксин в составе ПММА проявлял антибактериальную активность против бактерий P. aeruginosa и K. pneumoniae, что выражалось в наличии характерной зоны задержки роста вокруг диска (рис. 2).

серия ПУ

P. aeruginosa

серия ПММА

P. aeruginosa

серия ПУ

K. pneumoniae

серия ПММА

K. pneumoniae

Рис. 2. Антибактериальная активность полимиксина, высвободившегося из костнозамещающих матриц на основе ПММА и полиуретана, в отношении P. aeruginosa и K. pneumoniae. Представлены фотографии чашек Петри, демонстрирующие наличие зон задержки роста микроорганизмов вокруг исследуемых образцов.

 

При сравнении показателей антибактериальной активности в динамике с помощью критерия Фридмана выявлены статистически значимые различия в зависимости от времени инкубации для всех исследуемых комбинаций материала, концентрации и микроорганизма (p<0,001). Результаты апостериорного анализа (с поправкой Бонферрони) представлены в таблицах 2 и 3.

В обеих группах (1 и 2) для материала на основе ПУ отмечалась высокая антибактериальная активность с максимумом через 24 часа (табл. 2). В последующем отмечалось снижение антибактериальной активности в отношении P. aeruginosa. При этом данные на 72 и 96 часы статистически не различались. Значимого снижения активности в отношении штаммов K. pneumoniae в первые двое суток не было. Статистически значимое уменьшение зоны задержки роста в обеих группах было зафиксировано только на третьи сутки. К 96 часам в группе 1 активность продолжала снижаться, а в группе 2, напротив, отмечалось её статистически значимое повышение.

Таблица 2.

Антибактериальная активность полимиксина из полиуретанового носителя в отношении штаммов P. aeruginosa и K. pneumoniae (диаметр зоны задержки роста, мм), Ме (Q1;Q3)

Микроорганизм

Группа

24 ч

48 ч

72 ч

96 ч

p*

P. aeruginosa

1

14,5

(14,0;15,0)

12,0*

(10,0;12,5)

10,0*

(9,0;11,0)

9,0*

(8,0;11,0)

˂0,001

2

16,5

(16,0;17,0)

14,5*

(14,0;15,0)

11,0*

(10,5;11,5)

11,0*

(10,0;12,0)

˂0,001

K. pneumoniae

1

13,0

(12,5;14,0)

14,0

(13,5;15,0)

11,0*

(11,0;12,5)

10,5*

(10,0;11,5)

0,002

2

14,5

(14,0;16,0)

14,0

(13,0;15,5)

11,0*

(10,0;11,5)

13,0**

(12,0;14,0)

0,001

Примечание: * — p-значение, рассчитанное с помощью критерия Фридмана для сравнения показателей в различные временные точки; * — различия статистически значимы по сравнению с 24 ч (апостериорный анализ с поправкой Бонферрони, p<0,05); ** — различия статистически значимы по сравнению с 72 ч (апостериорный анализ с поправкой Бонферрони, p<0,05).

 

В группах 1 и 2 для материала на основе ПММА наибольшая антибактериальная активность отмечена через 24 часа (табл. 3). Значимое снижение активности полимиксина из ПММА в отношении штаммов P. aeruginosa отмечали через 72 ч и 96 ч. В отношении штаммов K. pneumoniae статистически значимое снижение антибактериальной активности наблюдали через 96 ч эксперимента в обеих группах.

 

Таблица 3.

Антибактериальная активность полимиксина из ПММА в отношении штаммов P. aeruginosa и K. pneumoniae в динамике (диаметр зоны задержки роста, мм), Ме (Q1;Q3)

Микроорганизм

Группа

24 ч

48 ч

72 ч

96 ч

p*

P. aeruginosa

1

14,0

(13,0;14,5)

13,0

(12,0;14,0)

11,0*

(9,0;15,0)

8,0*

(7,0;11,0)

˂0,001

2

19,0

(18,5;20,0)

17,5

(16,0;19,0)

12,5*

(10,0;18,0)

12,5*

(12,0;17,0)

˂0,001

K. pneumoniae

1

13,5

(13,0;15,0)

14,5

(14,0;15,5)

14,0

(14,0;15,0)

10,5*

(9,0;13,5)

˂0,001

2

19,0

(18,0;20,0)

17,0

(16,5;19,5)

14,0

(12,0;20,0)

11,0*

(10,0;11,5)

˂0,001

Примечание: * — p-значение, рассчитанное с помощью критерия Фридмана для сравнения показателей в различные временные точки; * — различия статистически значимы по сравнению с 24 ч (апостериорный анализ с поправкой Бонферрони, p<0,05).      

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные результаты демонстрируют принципиальную возможность и эффективность импрегнации костных цементов на основе различных полимерных матриц полимиксином. Актуальность разработки таких подходов невозможно переоценить в условиях глобального роста бактериальной резистентности, при котором грамотрицательные патогены, включая P. aeruginosa и K. pneumoniae, вносят значительный вклад в заболеваемость и смертность [18].

Выявленная разница в скорости элюции и динамике антибактериального действия, по всей видимости, напрямую связана с физико-химическими свойствами использованных полимерных матриц [15]. Полиметилметакрилат как более гидрофобный и плотный материал обеспечивал дозозависимый выброс антибиотика в основном с поверхности и из приповерхностных слоев образцов, что объясняет мощный начальный эффект в первые сутки и последующее его достаточно быстрое снижение [9]. Важно отметить, что стабильность полимиксина B в матрице костного цемента является ключевым фактором его эффективности, и современные данные подтверждают его активность в такой среде в течение определенного периода [12]. Напротив, материал на основе полиуретанового ряда, обладая, предположительно, более пористой, гидрофильной и эластичной структурой, обеспечивал более контролируемую и длительную диффузию антибиотика из объема материала. Данное предположение основано на известных физико-химических свойствах полиуретанов, используемых в медицинских изделиях, которые характеризуются высокой гидрофильностью и способностью к набуханию, что способствует более равномерному высвобождению включенных веществ [19]. Эта характеристика оказалась особенно применима в случае нагружения материала меньшими объемами полимиксина (обнаружены лучшие характеристики элюции из этого материала в группе 1).

Подобные полимеры активно исследуются как перспективные платформы для контролируемого высвобождения препаратов в регенеративной медицине [20, 21]. Особенно показателен в этом отношении результат для K. pneumoniae (группа 2, табл. 2), где к 96 часам не наблюдалось снижения, а даже отмечен рост зоны подавления. Это может указывать на продолжающееся высвобождение полимиксина из глубины матрицы, что формирует пролонгированный антибактериальный профиль.

Дозозависимая реакция, наблюдаемая для обоих материалов и исследуемых микроорганизмов, является ожидаемой и подтверждает корректность модели. Более высокая нагрузка антибиотика (0,5 г на 10 г полимера) не только увеличивает начальную эффективность, но и продлевает срок поддержания бактерицидной концентрации в окружающих тканях. Это согласуется с данными о том, что высокие концентрации полимиксина критически важны для преодоления бактериальной толерантности (феномена, при котором бактерии, не обладая генетически детерминированной резистентностью, выживают при воздействии антибиотиков благодаря временным фенотипическим адаптациям, в частности, в составе биопленок) [22]. Полученные нами данные позволяют целенаправленно подбирать дозу для каждой матрицы под конкретные клинические задачи.

«Классическая» системная антибиотикотерапия против биопленочных форм инфекции малоэффективна, поскольку клетки в биопленке демонстрируют повышенную толерантность к антимикробным агентам благодаря метаболической неоднородности и защитным свойствам внеклеточного матрикса [23]. Ключевым преимуществом локальной доставки является создание концентраций антибиотика, в десятки и сотни раз превышающих минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для планктонных клеток, что является необходимым условием для воздействия на биопленочные формы бактерий [8, 14, 24]. Показанная в работе способность материалов создавать и поддерживать зону подавления роста в течение 96 часов in vitro является обнадеживающим предиктором для потенциальной активности против биопленок, что, безусловно, требует отдельного подтверждения в специализированных экспериментах. Использование полимиксина, антибиотика «последнего резерва», для локальной терапии позволяет избежать или отсрочить развитие резистентности на системном уровне, поскольку высокие концентрации создаются только в ограниченной области, а общее воздействие на микробиом пациента минимально [12, 25].

Материалы на основе ПММА, характеризующиеся мощным стартовым выбросом антибиотика, могут быть предпочтительны в ситуациях с высоким интраоперационным риском контаминации или для обработки уже инфицированных полостей. Это актуально, например, при выполнении первого этапа двухэтапного лечения хронического остеомиелита, а также при первичных и ревизионных артропластиках. Однако установка костного цемента на основе ПММА обычно подразумевает его последующее удаление с выполнением реконструктивно-пластических вмешательств [17, 26, 27].

Полиуретановый материал с его пролонгированным высвобождением представляет собой перспективную альтернативу, как для профилактического применения, так и для одно- или двухэтапного лечения остеомиелита. Это связано с его способностью к частичной биорезорбции. Более того, использование материала, обладающего физико-механическими свойствами, схожими со свойствами нативной костной ткани, в сочетании с 3D-моделированием открывает возможность изготовления индивидуальных (персонализированных) имплантатов. К ним относятся, например, интрамедуллярные артикулирующие спейсеры для лечения перипротезной инфекции.

Таким образом, выбор конкретной полимерной системы должен определяться клиническим сценарием, требуемой кинетикой высвобождения антибиотика, а также необходимостью сочетания антибактериального эффекта с остеоинтегративными или биорезорбируемыми свойствами материала [27–30]. Дальнейшие исследования должны быть направлены на оценку антибактериальной активности полученных матриц в отношении клинических мультирезистентных штаммов грамотрицательных патогенов, выделенных от пациентов с ортопедической инфекцией, а также на изучение их эффективности в экспериментальных моделях in vivo.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование показало эффективность использования полиметилметакрилатного (ПММА) цемента и полиуретанового носителя «Рекост» в качестве систем локальной доставки полимиксина для подавления роста P. aeruginosa и K. pneumoniae. Установлено, что матрицы обеспечивают различные профили высвобождения антибиотика: ПММА характеризуется мощным стартовым выбросом, тогда как полиуретановый носитель обеспечивает более пролонгированную элюцию. Полиуретановый носитель является более перспективным для дальнейшего изучения в контексте длительной супрессии инфекции и создания биорезорбируемых имплантатов, в то время как ПММА может быть предпочтительнее для ситуаций, требующих быстрой санации очага. Выявленная дозозависимость эффекта позволяет оптимизировать нагрузку антибиотика под конкретные клинические задачи.

×

About the authors

Irina Shipitsyna

Federal State Budgetary Institution “National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics named after Academician G.A. Ilizarov" Ministry of Health of the Russian Federation, 640014, Kurgan, Russia

Author for correspondence.
Email: ivschimik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2012-3115
SPIN-code: 3039-5202

кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник, 

Russian Federation

Stogov Stogov

Email: stogo_off@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-8516-8571
SPIN-code: 9345-8300

Alexander Shastov

Email: alshastov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7434-1404
SPIN-code: 4266-8306

Elena Kireeva

Email: ea_tkachuk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1006-5217
SPIN-code: 9598-0838

Elena Osipova

Email: E-V-OsipovA@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2408-4352
SPIN-code: 1146-2236

References

  1. Петухова И.Н., Соколовский А.В., Григорьевская З.В., Багирова Н. С., Терещенко И.В., Варлан Г.В., и др. Инфекции, связанные с установкой инородных материалов (протезы, сетки, импланты). Злокачественные опухоли. 2017; 7(3):57-60. [Petukhova I.N., Sokolovsky A.V., Grigorievskaya Z.V., Bagirowa N.S., Tereshchenko I.V., Varlan G.V., et al. Infections associated with the installation of foreign materials (prostheses, meshes, implants). Malignant tumors. 2017; 7(3):57-60. (In Russ.)]
  2. Божкова С.А., Касимова А.Р., Тихилов Р.М., Полякова Е. М., Рукина А. Н., Шабанова В. В., Ливенцов В. Н. Неблагоприятные тенденции в этиологии ортопедической инфекции: результаты 6-летнего мониторинга структуры и резистентности ведущих возбудителей. Травматология и ортопедия России. 2018; 24(4):20-31. doi: 10.21823/2311-2905-2018-24-4-20-31. [Bozhkova S.A., Kasimova A.R., Tikhilov R.M., Polyakova E. M., Rukina A. N., Shabanova V. V., Liventsov V. N. Trends in the etiology of orthopedic Infection: Results of 6-year monitoring of the structure and resistance of leading pathogens. Travmatologiya i ortopediya Rossiia. 2018; 24(4): 20-31. (In Russ.). doi: 10.21823/2311-2905-2018-24-4-20-31]
  3. Breijyeh Z., Jubeh B., Karaman R. Resistance of gram-negative bacteria to current antibacterial agents and approaches to resolve it. Molecules. 2020; 25(6):1340. doi: 10.3390/molecules25061340
  4. Pang Z., Raudonis R., Glick B.R., Lin T.J., Cheng Z. Antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa: mechanisms and alternative therapeutic strategies. Biotechnol Adv. 2019; 37(1):177-192. doi: 10.1016/j.biotechadv.2018.11.013
  5. Шипицына И.В., Осипова Е.В. Резистентность Klebsiella pneumoniae, изолированных от пациентов с хроническим остеомиелитом, к антибактериальным препаратам. Казанский медицинский журнал. 2022; 103(6): 962-967. doi: 10.17816/KMJ88660 [Shipitsyna, I. V., Osipova E. V. Resistance of Klebsiella pneumoniae isolated from patients with chronic osteomyelitis to antibacterial drugs. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal. 2022; 103(6): 962-967. (In Russ.). doi: 10.17816/KMJ88660]
  6. Шипицына И.В., Осипова Е.В. Частота встречаемости карбапенем-резистентных штаммов бактерий, выделенных из ран пациентов с хроническим остеомиелитом. Клиническая лабораторная диагностика. 2025;70(12):920-925. doi: 10.51620/0869-2084-2025-70-12-920-925 [Shipitsyna I.V., Osipova E.V. Frequency of occurrence of carbapenem-resistant bacterial strains isolated from wounds of patients with chronic osteomyelitis. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2025; 70(12):920-925. (In Russ.). doi: 10.51620/0869-2084-2025-70-12-920-925]
  7. Pestrak M.J., Chaney S.B., Eggleston H.C., Dellos-Nolan S., Dixit S., Mathew-Steiner S.S., et al. Pseudomonas aeruginosa rugose small-colony variants evade host clearance, are hyper-inflammatory, and persist in multiple host environments. PLoS Pathog. 2018;14:e1006842. doi: 10.1371/journal.ppat.1006842
  8. Осипова Е.В., Шипицына И.В. Информационная характеристика микробных биоплёнок, формируемых in vitro на поверхности покровного стекла клиническими штаммами Klebsiella pneumoniae. Гений ортопедии. 2018; 24(4):478–481. [Osipova EV, Shipitsyna IV. Informational characteristics of microbial biofilms formed by clinical strains of Klebsiella pneumoniae in vitro on the surface of the cover glass. Geniy ortopedii. 2018; 24(4):478–481. (In Russ.) doi: 10.18019/1028-4427-2018-24-4-478-481.]
  9. van Vugt T.A.G., Arts J.J., Geurts J.A.P. Antibiotic-loaded polymethylmethacrylate beads and spacers in treatment of orthopedic infections and the role of biofilm formation. Front Microbiol. 2019; 10:1626. doi: 10.3389/fmicb.2019.01626
  10. Skosana P.P., Mudenda S., Demana P.H., Witika B.A. Exploring nanotechnology as a strategy to circumvent antimicrobial resistance in bone and joint infections. ACS Omega. 2023; 8(18):15865-15882.
  11. Тапальский Д.В., Волотовский П.А., Козлова А.И., Ситник А.А. Антибактериальная активность покрытий на основе импрегнированного антибиотиками костного цемента в отношении микроорганизмов с различными уровнями антибиотикорезистентности. Травматология и ортопедия России. 2018; 24(4):105-110. doi: 10.21823/2311-2905-2018-24-4-105-110 [Tapal'skiy D.V., Volotovskiy P.A., Kozlova A.I., Sitnik A.A. Antibacterial activity of coatings based on antibiotic-impregnated bone cement against microorganisms with different levels of antibiotic resistance. Travmatologiya i ortopediya Rossii.sia. 2018; 24(4):105-110. (In Russ.) doi: 10.21823/2311-2905-2018-24-4-105-110]
  12. Poirel L., Jayol A., Nordmann P. Polymyxins: аntibacterial activity, susceptibility testing, and resistance mechanisms encoded by plasmids or chromosomes. Clin Microbiol Rev. 2017; 30(2):557-596. doi: 10.1128/CMR.00064-16
  13. Slingerland C.J., Kotsogianni I., Wesseling C.M.J., Martin N.I. Polymyxin stereochemistry and its role in antibacterial activity and outer membrane disruption. ACS Infect Dis. 2022; 8(12):2396-2404. doi: 10.1021/acsinfecdis.2c00307
  14. Trimble M.J., Mlynárčik P., Kolář M., Hancock R.E. Polymyxin: аlternative mechanisms of action and resistance. Cold spring harb perspect med. 2016; 6(10):a025288. doi: 10.1101/cshperspect.a025288
  15. Стогов М. В., Шастов А. Л., Киреева Е. А., Тушина Н. В. Высвобождение антибиотиков из материалов для замещения постостеомиелитических дефектов кости. Гений ортопедии. 2024;30(6):873-880. [Stogov M. V., Shastov A. L., Kireeva E. A., Tushina N. V. Release of antibiotics from materials for replacing post-osteomyelitic bone defects. Geniy ortopedii. 2024; 30(6): 873-880. (In Russ.)]
  16. Hassan S., Kahn M.D., Saraiya N., Nori P. Treatment of a complex orthopaedic infection due to extensively drug-resistant Pseudomonas aeruginosa. BMJ Case Rep. 2018; 2018:bcr2017223202. doi: 10.1136/bcr-2017-223202
  17. Cerioli M., Batailler C., Conrad A., Roux S., Perpoint T., Becker A., et al. Pseudomonas aeruginosa Implant-аssociated bone and joint infections: experience in a regional reference center in France. Front. Med. 2020; 7:513242. doi: 10.3389/fmed.2020.513242
  18. Murray C.J.L., Ikuta K.S., Sharara F., Swetschinski L., Aguilar G.R., Gray A., et al. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet. 2022; Feb 12; 399(10325):629-655. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02724-0
  19. Paz E., Sanz-Ruiz P., Abenojar P., Abenojar J., Vaquero J., Forriol F., Del Real J. et al. Evaluation of elution and mechanical properties of high-dose antibiotic-loaded bone cement: comparative "In vitro" Study of the influence of vancomycin and cefazolin. J Arthroplasty. 2015; Aug; 30(8):1423-9. doi: 10.1016/j.arth.2015.02.040
  20. Shalawi F.D., Mohamed Ariff A.H., Jung D.W., Mohd Ariffin M.K.A., Seng Kim C.L., Brabazon D., Al-Osaimi M.O. Biomaterials as implants in the orthopedic field for regenerative medicine: metal versus synthetic polymers. Polymers (Basel). 2023 Jun 7;15(12):2601. doi: 10.3390/polym1512260
  21. Kim S.J., Jo J., Kim J., Ko K.S., Lee W. Polymyxin B nonapeptide potentiates the eradication of Gram-negative bacterial persisters. Microbiol Spectr. 2024; Apr 2;12(4):e0368723. doi: 10.1128/spectrum.03687-23
  22. Yan J., Bassler B.L. Surviving as a community: antibiotic tolerance and persistence in bacterial biofilms. Cell Host Microbe. 2019; Jul 10; 26(1):15-21. doi: 10.1016/j.chom.2019.06.002
  23. Karygianni L., Ren Z., Koo H., Thurnheer T. Biofilm matrixome: extracellular components in structured microbial communities. Trends Microbiol. 2020; Aug; 28(8):668-681. doi: 10.1016/j.tim.2020.03.016
  24. El-Sayed Ahmed M.A.E., Zhong L.L., Shen C., Yang Y, Doi Y, Tian GB. Colistin and its role in the Era of antibiotic resistance: an extended review (2000-2019). Emerg Microbes Infect. 2020; Dec; 9(1):868-885. doi: 10.1080/22221751.2020.1754133
  25. Zheng Y., Wang Y., Sheng F., Wang S., Zhou Y., Li Xi., et al. Treatment of chronic osteomyelitis with gradient release of DGEA and vancomycin hydrogel-microsphere system and its mechanism. Front Pharmacol. 2024; 15:1499742. doi: 10.3389/fphar.2024.1499742
  26. Tseng T.H., Chang C.H., Chen C.L., Chiang H., Hsieh H.Y., Wang J.H., Young T.H. A simple method to improve the antibiotic elution profiles from polymethylmethacrylate bone cement spacers by using rapid absorbable sutures. BMC Musculoskelet Disord. 2022; 23(1):916.
  27. Martínez-Moreno J., Merino V., Nácher A., Rodrigo J.L., Climente M., Merino-Sanjuán M. Antibiotic-loaded Bone Cement as Prophylaxis in Total Joint Replacement. Orthop Surg. 2017; Nov; 9(4):331-341. doi: 10.1111/os.12351
  28. Mistry S., Burman S., Roy S., Maitra N.J., Roy R., Chanda A. Biological analysis of an innovative biodegradable antibiotic eluting bioactive glass/gypsum composite bone cement for treating experimental chronic MRSA osteomyelitis. J Pharm Anal. 2022; Feb;12(1):164-177. doi: 10.1016/j.jpha.2021.02.005
  29. Atıcı T., Şahin N., Çavun S., Özakin C., Kaleli T. Antibiotic release and antibacterial efficacy in cement spacers and cement beads impregnated with different techniques: In vitro study. Eklem Hastalik Cerrahisi. 2018; Aug; 29(2):71-8. doi: 10.5606/ehc.2018.59021
  30. Hoveidaei A.H., Sabaghian A., Basirat E., Ramezani A., Shu H.T., Conway J.D. Local antibiotic delivery systems and their applications in orthopaedic surgery. JB JS Open Access. 2025; Oct 22; 10(4):e25.00157. doi: 10.2106/JBJS.OA.25.00157

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 82474 от 10.12.2021.